パーソナルゲノム解析に基づくＡＬＳの疾患関連遺伝子探索と病態解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Personal genome-based initiatives toward understanding bran diseases
• Project/Area Number: 22129005
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 田中 章景 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30378012)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土井 宏 横浜市立大学, 医学部, 講師 (10326035) ; 熱田 直樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90547457)
• Project Period (FY): 2010-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 次世代シーケンサー / エクソーム解析 / ALS

Outline of Annual Research Achievements

昨年度までに、SOD1、TDP-43、FUSなどを含む28種類の既知のALS疾患関連遺伝子について、次世代シークエンサーを用いた網羅的なシークエンスシステムを構築した。今年度は、28遺伝子のエクソン領域内で、dbSNP、HGVDなどのデータベース上に存在しない、新規のvariantについて検討を行い、115個の新規variantを抽出した。さらにPolyPhen2でpossibly or probably damaging またはSIFTでDamagingと判定された病原性の疑われるvariantを抽出し、Sanger sequence法で確認したところ、最終的に30例で計35個のvariantを確認した。内訳は、ALS2 1例、ATXN2 1例、C9ORF72 1例、DAO 1例、DCTN1 5例、FIG4 3例、PRPH 2例、RNF19A 3例、SETX 4例、SPG11 8例、TAF 15 1例、TFG 1例、ZNF512B 4例であった。一方で、孤発性ALSの発症に関与する未知の遺伝子を明らかにするため、孤発性ALS患者の全エクソンシークエンスを平行して行った。平成26年度中に、case, control 合わせて800サンプル弱のエクソームシークエンスを行い、順次データ解析を進めているところである。ヒト標準配列であるhg19と比較し、dbSNP、HGVDなどのデータベース上に存在しない、新規のvariantを抽出し、CADDにて解析を行ったところ、CADD score 20以上を示すといった、強い病原性を持つと推測されるrare Variant が8個明らかとなった。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] A Japanese case of cerebellar ataxia, spastic paraparesis and deep sensory impairment associated with a novel homozygous TTC19 mutation (2015)
  • Author(s): Kunii M, Doi H, Higashiyama Y, Kugimoto C, Ueda N, Hirata J, Tomita-Katsumoto A, Kashikura-Kojima M, Kubota S, Taniguchi M, Murayama K, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Matsumoto N, Tanaka F.
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 60 Pages: 187-191
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Late-onset spastic ataxia phenotype in a patient with a homozygous DDHD2 mutation (2014)
  • Author(s): Doi H, Ushiyama M, Baba T, Tani K, Shiina M, Ogata K, Miyatake S, Yuzawa YF, Tsuji S, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Ikeda S, Tanaka F, Matsumoto N, Yoshida K
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 4 Pages: 7132(1-7)
  • DOI: doi: 10.1038/srep07132
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early onset epileptic encephalopathy caused by de novo SCN8A mutations (2014)
  • Author(s): Ohba C, Kato M, Takahashi S, Lerman-Sagie T, Lev D, Terashima H, Kubota M, Kawawaki H, Matsufuji M, Kojima Y, Tateno A, Goldberg-Stern H, Straussberg R, Marom D, Leshinsky-Silver E, Nakashima M, Nishiyama K, Tsurusaki Y, Miyake N, Tanaka F, Matsumoto N, Saitsu H:
  • Journal Title: Epilepsia Volume: 55 Pages: 994-1000
  • DOI: 10.1111/epi.12668
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Analysis of major amyotrophic lateral sclerosis genes in Japan (2014)
  • Author(s): Nakamura R, Sone J, Atsuta N, Watanabe H, Hirakawa A, Watanabe H, Ito M, Senda J, Katsuno K, Tanaka F, Izumi Y, Morita M, Ogaki K, Taniguchi A, Aiba A, Mizoguchi K, Okamoto K, Hasegawa K, Aoki M, Kawata A, Abe K, Oda M, Konagaya M, Imai T, Nakagawa M, Tsuji S, Kaji R, Nakano I, Sobue G
  • Organizer: 64th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center, San Diego, CA, USA
  • Year and Date: 2014-10-18 – 2014-10-22