統合失調症を含む精神疾患の病態に関与する網羅的rare variantsの探索

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Personal genome-based initiatives toward understanding bran diseases
• Project/Area Number: 22129007
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 糸川 昌成 (財)東京都医学総合研究所, 東京都精神医学総合研究所, 参事研究員 (40332324)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 新井 誠 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 主席研究員 (80356253)
• Keywords: 統合失調症 / カルボニルストレス / グルタチオン / ホモシステイン / 葉酸 / MTHFRVal222Met多型

Research Abstract

統合失調症45例、対照61例の末梢血で終末糖化産物(Advanced Glycation End-products ; AGEs)を計測し、患者の46.7%で有意なAGEs(pentosidine)の蓄積(カルボニルストレス)を認めた(χ2=28.69, df=1, P<0.0001, Odds比=25.81)(Arai et al. Arch Gen Psychiatry 2010、読売新聞6月8日)。カルボニル消去系分子であるesRAGE(Receptor for AGEs)を検討したところ、統合失調症で対照より有意な低下を認めた(χ2=16.33, df=1, P<0.0001, Odds比=6.33)(精神神経学会2010)。esRAGEの遺伝子AGERを解析したところ、c.244G>A(Gly82Ser), c.964G>A, c.992G>Aの3多型において、それぞれGA, AAはGGより有意にesRAGEの血中濃度が低かった(未発表)。これらから、統合失調症のカルボニルストレスには異種性がある可能性が示唆された。GLO1の変異やビタミンB6の寄与以外に、esRAGEの低下の関連が示唆され、その一部に遺伝的発現低下が寄与していることも考えられた。GLO1代謝系はグルタチオン代謝を介してホモシステイン、葉酸の代謝経路と相互関係が示唆される。そこで今年度はこれらの系も検討したところ、葉酸は患者で有意に低下し(P<0.001)、ホモシステインは患者で有意に上昇していた(P<0.001)(未発表)。興味深いことに、葉酸代謝の律速酵素MTHFRのVal222Met多型でValが有意に高ホモシステインおよび低葉酸と関連した(未発表)。これら代謝はビタミンB6濃度とも関連し、ホモシステインと葉酸が正常濃度の患者群に比べ、異常な患者では有意にビタミンB6の低下が認められた(P<0.001)。さらに、ホモシステインの濃度とpentosidineの濃度に有意な正の相関が認められた(ρ=0.823, P=0.003)。

Research Products

• [Journal Article] 稀な遺伝子変異を手がかりとする統合失調症の病態研究 (2011)
  • Author(s): 糸川昌成、新井誠、市川智恵、宮下光弘、岡崎祐士
  • Journal Title: BRAIN and NERVE Volume: 63(3) Pages: 223-231
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An association study between the dymeclin gene and schizophrenia in the Japanese population. (2010)
  • Author(s): Yazaki S, Koga M, Ishiguro H, Inada T, Ujike H, Itokawa M, Otowa T, Watanabe Y, Someya T, Iwata N, Kunugi H, Ozaki N, Arinami T.
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 55 Pages: 631-634
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differentiation of first-episode schizophrenia patients from healthy controls using ROI-based multiple structural brain variables. (2010)
  • Author(s): Takayanagi Y, Kawasaki Y, Nakamura K, Takahashi T, Orikabe L, Toyoda E, Mozue Y, Sato Y, Itokawa M, Yamasue H, Kasai K, Kurachi M, Okazaki Y, Matsushita M, Suzuki M.
  • Journal Title: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry Volume: 34 Pages: 10-17
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Volume reduction and altered sulco-gyral pattern of the orbitofrontal cortex in first-episode schizophrenia. (2010)
  • Author(s): Takayanagi Y, Takahashi T, Orikabe L, Masuda N, Mozue Y, Nakamura K, Kawasaki Y, Itokawa M, Sato Y, Yamasue H, Kasai K, Okazaki Y, Suzuki M.
  • Journal Title: Schizophr Res Volume: 121 Pages: 55-65
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Replication study of association between ADCYAP1 gene poly morphisms and schizophrenia. (2010)
  • Author(s): Koga M, Ishiguro H, Horiuchi Y, Inada T, Ujike H, Itokawa M, Otowa T, Watanabe Y, Someya T, Arinami T.
  • Journal Title: Psychiatr Genet Volume: 20 Pages: 123-125
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Failure to find an association between myosin heavy chain 9, non-muscle (MYH9) and schizophrenia : a three-stage case-control association study. (2010)
  • Author(s): Amagane H, Watanabe Y, Kaneko N, Nunokawa A, Muratake T, Ishiguro H, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Sasaki T, Hashimoto R, Itokawa M, Ozaki N, Someya T.
  • Journal Title: Schizophr Res Volume: 118 Pages: 106-112
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TDP-43 M337V Mutation in Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis in Japan. (2010)
  • Author(s): Tamaoka A, Arai M, Itokawa M, Arai T, Hasegawa M, Tsuchiya K, Takuma H, Tsuji H, Ishii A, Watanabe M, Takahashi Y, Goto J, Tsuji S, Akiyama H.
  • Journal Title: Intern Med Volume: 49 Pages: 331-334
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 脳と心の分子メカニズム:大きな遺伝子効果を利用した統合失調症の病因研究 (2010)
  • Author(s): 新井誠, 市川智恵, 糸川昌成
  • Journal Title: Biophilia Volume: 6 Pages: 6-12
• [Presentation] 大きな機能変化をともなう稀な遺伝子異常を利用した統合失調症の病態研究 (2010)
  • Author(s): 糸川昌成, 新井誠, 市川智恵, 宮下光弘, 新井麻友美, 小幡菜々子, 野原泉, 新里和弘, 大島健一, 岡崎祐士
  • Organizer: 第43回精神神経系薬物治療研究報告会
  • Place of Presentation: 豊中
  • Year and Date: 2010-12-03
• [Presentation] 脳科学研究から見えてきた統合失調症の病態および治療と予防の展開 (2010)
  • Author(s): 糸川昌成
  • Organizer: 第39回精神研シンポジウム「精神医学研究の到達点と展望」
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-11-22
• [Presentation] SOD1遺伝子変異L144FVXを有する家族性ALSの臨床的特徴について (2010)
  • Author(s): 玉岡晃, 辻浩史, 詫間浩, 新井誠, 小幡菜々子, 糸川昌成, 新井哲明, 長谷川成人, 塩谷彩子, 石井亜紀子, 石井一弘, 秋山治彦
  • Organizer: 第51回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-05-20
• [Presentation] 統合失調症の分子病態と思春期までの予防戦略 (2010)
  • Author(s): 糸川昌成, 新井誠, 市川智恵, 吉川武男, 岡崎祐士, 宮田敏男
  • Organizer: 第106回日本精神神経学会学術総会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2010-05-20