統合失調症を含む精神疾患の病態に関与する網羅的rare variantsの探索

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Personal genome-based initiatives toward understanding bran diseases
• Project/Area Number: 22129007
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 糸川 昌成 財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 参事研究員 (40332324)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 新井 誠 財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 研究員 (80356253)
• Keywords: 統合失調症 / パーソナルゲノム / 次世代シークエンサー

Research Abstract

地理的に閉鎖された地域で50名からなる統合失調症多発大家系を取集した。14名が家系内で統合失調症を発症している。解体型、緊張型、妄想型それぞれが散見されており、比較的遺伝的に均質な症例においても表現型の違いがみられる点が興味深く、パーソナルゲノムによって変異の組み合わせなど検討できれば、表現型の違いの遺伝的背景について考察が見込まれると考えた。家系から発症者と非発症者11例よりパーソナルゲノムの再同意を取り付け、リンパ球から抽出したDNAを用いて次世代シークエンサーによる全ゲノムresequenceを実施した。6名までのresequenceが完了し、bioinfomaticsによる絞り込みを行った。Readはどの検体も18億bpでありmapping rateは94%を超えていた。Variantは3000万以上が同定され、そのうちrare varinatは7万ほどで遺伝子数は300以上に渡った。非発症者でheterozygoteで発症者でhomozygoteなvarinatは48719SNVs同定され、そのうちcoding exon上にあったのは383SNVsだった。さらに発症者を1名追加して絞り込んだところcoding exon上のSNVsは80までになった。これまで候補遺伝子として有望と考えられた遺伝子に劣性遺伝モデルに一致するミスセンス変異を同定した。イルミナ社のchipを用いて連鎖解析も実施しており、連鎖で高いLOD scoreの見られた染色体部位を位置情報として絞り込みに活用し、今回のメンデル型劣性遺伝モデルによる絞り込みとの比較検討を行い、より正確な遺伝子の同定をめざす予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

国内で初めて統合失調症のパーソナルゲノムを実施し、目標の半数を達成した。

Strategy for Future Research Activity

連鎖解析を行い、領域の絞り込みを行って、責任遺伝子の同定をめざす。

Research Products

• [Journal Article] Idiopathic carbonyl stress in a drug-naive case of at-risk mental state (2011)
  • Author(s): Arai M, Koike S, Oshima N, Takizawa R, Araki T, Miyashita M, Nishida A, Miyata T, Kasai K, Itokawa M
  • Journal Title: Psychiatry Clin Neurosci Volume: 65 Pages: 604-607
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pyridoxamine ; a new medication for psychiatric disorders (2011)
  • Author(s): Itokawa M, Arai M, Mitaya T
  • Journal Title: IMARS Highlight Volume: 6(2) Pages: 5-6
• [Journal Article] カルボニルストレス (2011)
  • Author(s): 新井誠, 小池進介, 前川素子, 宮下光弘, 市川智恵, 吉川武男, 笠井清登, 糸川昌成
  • Journal Title: 精神科治療学 Volume: 26(12) Pages: 1589-1596
• [Journal Article] 統合失調症患者の一部に見られるカルボニルストレス (2011)
  • Author(s): 新井誠, 市川智恵, 宮下光弘, 糸川昌成
  • Journal Title: 日本生物学的精神医学会誌 Volume: 22(4) Pages: 269-275
• [Journal Article] 統合失調症の分子病態と思春期までの予防戦略 (2011)
  • Author(s): 糸川昌成, 新井誠, 市川智恵, 宮下光弘, 吉川武男, 岡崎祐士, 宮田敏男
  • Journal Title: 精神神経学雑誌 Volume: 113(7) Pages: 672-678
• [Journal Article] 特集:統合失調症様症状をきたす脳神経疾患ビタミンB群欠乏症 (2011)
  • Author(s): 新井誠, 糸川昌成
  • Journal Title: Schizophrenia Frontier Volume: 12(1) Pages: 26-31
• [Presentation] カルボニルストレスと早期診断・治療・予防 (2011)
  • Author(s): 新井誠, 宮下光弘, 市川智恵, 豊田倫子, 大西哲生, 吉川武男, 有波忠雄, 岡崎祐士, 久島周, 尾崎紀夫, 福本素由乙, 橋本亮太, 武田雅俊, 小池進介, 滝沢龍, 笠井清登, 山本博, 渡邉琢夫, 宮田敏男, 糸川昌成
  • Organizer: 第15回日本精神保健・予防学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-12-04
• [Presentation] 統合失調症の病態生理に関連するカルボニルストレス (2011)
  • Author(s): 宮下光弘, 新井誠, 市川智恵, 新井麻友美, 小幡菜々子, 野原泉, 岡崎祐士, 吉川武男, 糸川昌成
  • Organizer: 第31回日本精神科診断学会
  • Place of Presentation: 長野
  • Year and Date: 2011-11-19
• [Presentation] カルボニルストレス性統合失調症の病態解明と治療法の研究 (2011)
  • Author(s): 糸川昌成, 新井誠, 宮下光弘, 市川智恵, 岡崎祐士, 小池進介, 滝沢龍, 笠井清登, 山本博, 渡邉琢夫, 段孝, 宮田敏男
  • Organizer: 第21回日本メイラード学会年会
  • Place of Presentation: 東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-28
• [Presentation] カルボニルストレスと統合失調症 (2011)
  • Author(s): 新井誠, 宮下光弘, 市川智恵, 岡崎祐士, 糸川昌成
  • Organizer: 第107回日本精神神経学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-10-27
• [Presentation] Pyridoxamine ; a new medication for psychiatric disorders (2011)
  • Author(s): Itokawa M., Arai M, Miyashita M, Ichikawa T, Okazaki Y
  • Organizer: The 32nd NAITO CONFERENCE ON Biological Basis of Mental Functions and Disorders Yatsugatake Royal Hotel
  • Place of Presentation: 北杜
  • Year and Date: 2011-10-19
• [Presentation] 統合失調症のカルボニルストレス病態回避に向けた研究 (2011)
  • Author(s): 新井誠, 宮下光弘, 市川智恵, 岡崎祐士, 吉川武男, 橋本亮太, 尾崎紀夫, 笠井清登, 宮田敏男, 糸川昌成
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2011-09-22
• [Presentation] カルボニルストレス性統合失調症の病態解明 (2011)
  • Author(s): 糸川昌成, 新井誠, 宮下光弘, 市川智恵, 岡崎祐士, 宮田敏男
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-09-17
• [Presentation] カルボニルストレス性統合失調症のオミックス解析 (2011)
  • Author(s): 小幡菜々子, 新井麻友美, 野原泉, 新井誠, 市川智恵, 宮下光弘, 岡崎祐士, 糸川昌成
  • Organizer: 第33回日本生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-05-22
• [Presentation] 統合失調症にけるAGER遺伝子多型とカルボニルストレスとの関連 (2011)
  • Author(s): 宮下光弘, 新井誠, 市川智恵, 新井麻友美, 小幡菜々子, 野原泉, 杉岡大輝, 岡崎祐士, 吉川武男, 天野直二, 渡邉琢夫, 山本博, 糸川昌成
  • Organizer: 第33回日本生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-05-22
• [Presentation] カルボニルストレス性統合失調症の病態に関する研究 (2011)
  • Author(s): 新井誠, 市川智恵, 宮下光弘, 新井麻友美, 小幡菜々子, 野原泉, 岡崎祐士, 吉川武男, 有波忠雄, 久島周, 尾崎紀夫, 福本素由乙, 橋本亮太, 小池進介, 滝沢龍, 笠井清登, 宮田敏男, 渡邉琢夫, 山本博, 糸川昌成
  • Organizer: 第33回日本生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-05-22