ヒト癌幹細胞の同定と生体内機能解析システムの構築

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Development of Novel Treatment Strategies Targeting Cancer Stem Cells
• Project/Area Number: 22130002
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 赤司 浩一 九州大学, 医学研究院, 教授 (80380385)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 千葉 滋 筑波大学, 人間総合科学研究科, 教授 (60212049)
• Keywords: 癌幹細胞 / 白血病幹細胞 / 分子標的治療 / 免疫不全マウス / マクロファージ寛容 / SIRPA / CD47

Research Abstract

平成22年度は、次世代ヒト細胞異種移植システムを含む癌幹細胞解析のシステム構築を進めた。従来の異種移植に用いられてきたIL-2Rγnull-NOD/SCID(NOG)マウスの問題点は、繁殖力が弱くラインの維持が難しい点であった。我々は、C57/BL6バックグランドとすることで繁殖力の問題を解決し、かつNOGラインを越える異種免疫寛容の獲得を目的としたシステム開発を目指した。マクロファージ上に発現するSIRPAとそのリガンドであるCD47との結合は自己認識に重要な役割を担っているが、我々はNODライン特有の異種移植片寛容のメカニズムがSIRPA遺伝子多型にあることを突き止めた(Nat Immunol 8 ; 2007)。即ち、ヒトCD47とレシピエントマウスSIRPAの結合強化によりNODバックグラウンドを超える異種移植寛容の獲得が可能と考えられた。我々は、C57/BL6バックグランドでRag2およびIL2Rγを欠損したマウスに、NOD型SIRPA変異を導入した免疫不全マウスB6.Rag2nullIL2RγnullSIRPANOD/NOD(BRGS)ラインを樹立した。このBRGSマウスではT細胞のリークがなく、NOD型SIRPAを持つためにNOD/SCIDと比較して良好なヒト造血細胞生着が認められた。また、B6バックグラウンドであることの利点として、高い生存・繁殖力も確認された。このように、従来型より高効率の次世代異種移植プラットホーム開発に成功し、これを用いた癌幹細胞アッセイを開始した。現時点で、骨髄性およびリンパ性白血病の高い生着キメリズムが安定して得られることを確認している。このように、当初予定した平成22年度研究計画は遅滞なく達成された。

Research Products

• [Journal Article] The Wnt agonist R-spondin1 regulates systemic graft-versus-host disease by protecting intestinal stem cells (2011)
  • Author(s): Takashima S, Kadowaki M, Aoyama K, Koyama M, Oshima T, Tomizuka K, Akashi K, Teshima T
  • Journal Title: J Exp Med Volume: 208(2) Pages: 285-94
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Notch2 signaling is required for proper mast cell distribution and mucosal immunity in the intestine (2011)
  • Author(s): Sakata-Yanagimoto M, Sakai T, Miyake Y, Saito TI, Maruyama H, Morishita Y, Nakagami-Yamaguchi E, Kumano K, Yagita H, Fukayama M, Ogawa S, Kurokawa M, Yasutomo K, Chiba S
  • Journal Title: Blood Volume: 117(1) Pages: 128-34
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TIM-3 is a promising target to selectively kill acute myeloid leukemia stem cells (2010)
  • Author(s): Kikushige Y, Shima T, Takayanagi SI, Urata S, Miyamoto T, Iwasaki H, Takenaka K, Teshima T, Tanaka T, Inagaki Y, Akashi K
  • Journal Title: Cell Stem Cell Volume: 7(6) Pages: 708-717
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] JAK2 V617F uses distinct signalling pathways to induce cell proliferation and neutrophil activation (2010)
  • Author(s): Oku S, Takenaka K, Kuriyama T, Shide K, Kumano T, Kikushige Y, Urata S, Yamauchi T, Iwamoto C, Shimoda HK, Miyamoto T, Nagafuji K, Kishimoto J, Shimoda K, Akashi K
  • Journal Title: Br J Haematol Volume: 150(3) Pages: 334-344
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Alloantigen expression on non-hematopoietic cells reduces graft-versus-leukemia effects in mice (2010)
  • Author(s): Asakura S, Hashimoto D, Takashima S, Sugiyama H, Maeda Y, Akashi K, Tanimoto M, Teshima T
  • Journal Title: J Clin Invest Volume: 120(7) Pages: 2370-2378
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enhanced expression of PCAF endows apoptosis resistance in cisplatin-resistant cells (2010)
  • Author(s): Hirano G, Izumi H, Kidani A, Yasuniwa Y, Han B, Kusaba H, Akashi K, Kuwano M, Kohno K
  • Journal Title: Mol Cancer Res Volume: 8(6) Pages: 864-872
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hematopoietic stem cell defects in mice with deficiency of Fancd2 or Usp1 (2010)
  • Author(s): Parmar K, Kim J, Sykes SM, Shimamura A, Stuckert P, Zhu K, Hamilton A, Deloach MK, Kutok JL, Akashi K, Gilliland DG, D'andrea A
  • Journal Title: Stem Cells Volume: 28(7) Pages: 1186-1195
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hes1 immortalizes committed progenitors and plays a role in blast crisis transition in chronic myelogenous leukemia (2010)
  • Author(s): Nakahara F, Sakata-Yanagimoto M, Komeno Y, Kato N, Uchida T, Haraguchi K, Kumano K, Harada Y, Harada H, Kitaura J, Ogawa S, Kurokawa M, Kitamura T, Chiba S
  • Journal Title: Blood Volume: 115(14) Pages: 2872-2881
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clonal origin of Epstein-Barr virus (EBV)-infected T/NK-cell subpopulations in EBV-positive T/NK-cell lymphoproliferative disorders of childhood
  • Author(s): Ohga S, Ishimura M, Yoshimoto G, Miyamoto T, Takada H, Tanaka T, Ohshima K, Ogawa Y, Imadome KI, Abe Y, Akashi K, Hara T
  • Journal Title: J Clin Virol Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 白血病幹細胞を考える (2010)
  • Author(s): 赤司浩一
  • Organizer: 第72回日本血液学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Remarks]
  • URL: http://www.cancer-stem-cell.com/