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2013 Fiscal Year Annual Research Report

癌幹細胞の細胞周期制御機構の解明と治療法の開発

Planned Research

Project AreaDevelopment of Novel Treatment Strategies Targeting Cancer Stem Cells
Project/Area Number 22130003
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

中山 敬一  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (80291508)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 西山 正章  九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (50423562)
Project Period (FY) 2010-06-23 – 2015-03-31
Keywords癌幹細胞 / 細胞周期 / CDK阻害分子 / 静止期 / p57 / 白血病
Research Abstract

近年、少なくとも一部の癌において癌幹細胞が存在し、癌組織は癌幹細胞により維持されていることが明らかとなった。これまでの抗癌剤治療や放射線療法は増殖期にある癌細胞を標的としてきたが、癌幹細胞は増殖期を脱出して静止期に留まっているため、これらの従来の癌治療に耐性を示す。治療後に残存した癌幹細胞は再発や転移を引き起こすため、癌幹細胞の静止期維持機構の解明は癌の根絶に向けた新たな治療法の開発にとって重要である。しかし、その分子機構はこれまでほとんど明らかになっていなかった。
われわれは今回、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害分子p57が慢性骨髄性白血病(CML)における癌幹細胞(白血病幹細胞)の静止期維持に重要な役割を果たしていることを発見した。まず、CMLマウスモデルにおいてp57を欠損させると、細胞周期が再開し、静止期が維持されなくなることを見出した。次にわれわれは、p57欠損白血病幹細胞が抗癌剤に感受性を示すことを突き止め、さらにp57欠損と抗癌剤を併用することにより、白血病幹細胞を根絶させ、抗癌剤単独投与群と比較してCMLマウスの再発率を減少させ、生存率を著明に改善させることに成功した。最後に、この併用療法がCML患者由来の白血病幹細胞に対しても有効であることを確認し、p57がヒト白血病の治療において有望な標的であると結論づけた。これは先行して行っているFbxw7阻害実験と同じ結果である(Takeishi et al., Cancer Cell, 2013)。
今回われわれは、癌幹細胞の静止期を直接制御している分子を世界で初めて同定した。さらに本研究は、癌幹細胞を静止期から追い出すことにより、抗癌剤感受性を増大させるというp57標的療法が、癌治療において生存率を著明に改善できることを示している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

概ね研究計画書の通りの速度で研究は推移しており、既に一部の成果は公表している。

Strategy for Future Research Activity

まずp57の阻害を低分子化合物や核酸医薬の使用によってヒトにおいて達成すべく、大規模スクリーニングのアッセイ系を確立することを目指す。同時に今後はp57のタンパク質発現量の調節機構を解明し、それを制御することによってp57の発現量を上昇させ、癌幹細胞を静止期にとどめておく「冬眠療法」の確立も視野に入れて研究を行う。

  • Research Products

    (12 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 5 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] p57 regulates T cell development and prevents lymphomagenesis by balancing p53 activity and pre-TCR signaling2014

    • Author(s)
      Matsumoto A., Takeishi S., Nakayama KI.
    • Journal Title

      Blood

      Volume: 未定 Pages: 未定

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] SCF-type ubiquitin ligase Fbxw7 negatively regulates spermatogonial stem cell self-renewal2014

    • Author(s)
      Kanatsu-Shinohara M., Onoyama I., Nakayama KI., Shinohara T.
    • Journal Title

      Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

      Volume: 未定 Pages: 未定

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Role of Fbxw7 in maintenance of normal stem cells and cancer-initiating cells2014

    • Author(s)
      Takeishi S., Nakayama KI.
    • Journal Title

      Br. J. Cancer

      Volume: 未定 Pages: 未定

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] F-box and WD repeat domain containing-7 (Fbxw7) targets endoplasmic reticulum-anchored osteogenic and chondrogenic transcriptional factors for degradation2013

    • Author(s)
      Yumimoto K., Matsumoto M., Onoyama I., Imaizumi K., Nakayama KI.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem.

      Volume: 288 Pages: 28488-502

    • DOI

      10.1074/jbc.M113.465179

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Skp2 deletion unmasks a p27 safeguard that blocks tumorigenesis in the absence of pRb and p53 tumor suppressors2013

    • Author(s)
      Zhao H., Bauzon F., Fu H., Lu Z., Cui J., Nakayama K., Nakayama KI., Locker J., Zhu L.
    • Journal Title

      Cancer Cell

      Volume: 24 Pages: 645-659

    • DOI

      10.1016/j.ccr.2013.09.021

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Comprehensive profiling of cancer metabolism by the next generation proteomics2014

    • Author(s)
      Nakayama KI.
    • Organizer
      International Symposium between Kyushu University Post-Global Centers of Excellence Program and School of Biomedical Sciences, Monash University
    • Place of Presentation
      Melbourne, Australia
    • Year and Date
      20140207-20140207
    • Invited
  • [Presentation] Comprehensive profiling of cancer metabolism by the next generation proteomics2014

    • Author(s)
      Nakayama KI.
    • Organizer
      Kyushu University/Academia Sinica Biliateral Mini-Symposium on Cancer and Stem Cell
    • Place of Presentation
      Taipei, Taiwan
    • Year and Date
      20140121-20140121
    • Invited
  • [Presentation] What is the Warburg effect? Next-generation proteomics uncovers the secret of cancer2013

    • Author(s)
      Nakayama KI.
    • Organizer
      3rd GDRI French Japanese Cancer Meeting
    • Place of Presentation
      Toulouse, France
    • Year and Date
      20131120-20131123
    • Invited
  • [Presentation] Fbw7 is essential for maintenance of quiescence and function of cancer stem cells2013

    • Author(s)
      Nakayama KI.
    • Organizer
      The 23rd Hot Spring Harbor Symposium: Recent Advances in Stem Cell Biology 2013
    • Place of Presentation
      Fukuoka, Japan
    • Year and Date
      20131105-20131105
    • Invited
  • [Presentation] Absolute quantification oh human proteome by large-scale targeted proteomics2013

    • Author(s)
      Nakayama KI.
    • Organizer
      HUPO 2013 12th Annual World Congress
    • Place of Presentation
      Yokohama, Japan
    • Year and Date
      20130916-20130918
    • Invited
  • [Book] がん基盤生物学ー革新的シーズ育成に向けてー2013

    • Author(s)
      中山 敬一
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      南山堂
  • [Remarks] 九州大学生体防御医学研究所分子医科学分野

    • URL

      http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index.html

URL: 

Published: 2015-05-28  

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