2012 Fiscal Year Annual Research Report
Development of strategies to overcome therapeutic resistance by using induced cancer stem cells (iCSCs)
| Project Area | Development of Novel Treatment Strategies Targeting Cancer Stem Cells |
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| Project/Area Number |
22130007
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
佐谷 秀行 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (80264282)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 細胞 / 癌 / 分化 / 増殖 / 抗癌剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
＜人工がん幹細胞（iCSC）を用いた腫瘍形成能を決定づける分子の同定＞
骨肉腫iCSCを用いて、生体における腫瘍形成を機能的に制御する分子としてIGF2BP3/Imp3（以下Imp3と呼ぶ）を見出した。Imp3はiCSCが生体において腫瘍を形成する過程においてその発現が上昇し、発現を抑制することによって完全にマウスにおける腫瘍化を防ぐことができることが分かった。またImp3はRNA結合たんぱく質であり、その標的となる複数のmRNAを制御することで腫瘍形成能の制御をおこなうことが示唆された。
＜CD44vによる癌幹細胞の治療抵抗性制御メカニズム＞
以前私たちはCD44のバリアントアイソフォーム（CD44v）が、細胞膜においてシスチンのトランスポーターであるxCTと結合し、グルタチオンの生成を促進することでがん細胞の活性酸素種の蓄積を抑制し酸化ストレスへの抵抗性を高めていることを見出した。転移性マウス乳がんモデルを用いて解析を行ったところ、CD44vを発現する細胞は原発巣から有意に肺に転移する能力を持ち、それがグルタチオン合成能に依存することが分かった。つまり、CD44-xCTを介したレドックス制御が、癌幹細胞の治療抵抗性や転移機構に重要であることが明らかになった。
＜iCSCを用いた放射線抵抗性増強メカニズムの解析＞
グリオブラストーマのiCSCを用いて、反復放射線照射によって増強する治療抵抗性因子の同定を試み、IGF1シグナル伝達経路の活性化が関与することを見出した。そしてIGF1経路の阻害によって放射線治療効果が増強することが分かった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまで各種臓器におけるiCSCの作製を行ってきたが、それらを用いてがん幹細胞の治療抵抗性や転移や再発における分子背景を明らかにする研究が本格的に始動したと考える。また、それらの分子を抑制することで、これらがん幹細胞の特性を抑制することができることも確認できた。扁平上皮がんではCD44vを発現している細胞ががん幹細胞を含有する分画であり、インボルクリンを発現するがん細胞が非がん幹細胞であることが明確になり、がん幹細胞の治療における動態をモニターできるシステムが出来上がった。治療の標的となる分子の同定、またそれらの分子の阻害剤をスクリーニングするためのアッセイ系が既に樹立できており、プロジェクトはおおむね順調に進展していると評価できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
＜iCSCを用いた癌幹細胞機能の解析＞
癌幹細胞の高腫瘍形成能を規定する分子としてImp3及びCD44vを見出したので、その分子の生物学的意義（再発、転移における役割）並びに治療標的としての意義についてiCSCを用いて明らかにする。更にそれら特異的分子の遺伝子プロモーター下にEGFP等の蛍光物質をレポーターとして発現する遺伝子改変マウスを作製し、生体内での癌幹細胞の挙動を追跡する。更にImp3及びCD44vの機能を抑制する化合物をスクリーニングする。
＜癌幹細胞と非癌幹細胞の相互作用の解析＞
癌幹細胞と非癌幹細胞を種々の条件で混合し、癌組織の生存・進展のために必要な癌組織内環境を分子レベルで明らかにする。癌幹細胞と非癌幹細胞をマーカーあるいは機能によって分離し、それらを混合することでin vitro及びin vivoにおける性質の変化を解析する。非癌幹細胞の存在によって発現変化を受ける癌幹細胞側の遺伝子、タンパク質、代謝産物、逆に癌幹細胞の存在によって発現変化を受ける非癌幹細胞側の遺伝子、タンパク質、代謝産物の解析を行うことで、それぞれの細胞の相互作用について明らかにする。
＜癌幹細胞から非癌幹細胞へのシフト誘導化合物の同定＞
これまでに、分化誘導に関与する転写因子の発現が癌幹細胞を非癌幹細胞に変化させることを見出しているので、その転写因子の活性をコントロールできる化合物の探索を行う。
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