2010 Fiscal Year Annual Research Report
DNA損傷初期応答のヒストンシグナルネットワークの解明
| Project Area | Coupling of replication, repair and transcription, and their common mechanism of chromatin remodeling |
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| Project/Area Number |
22131004
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
井倉 毅 京都大学, 放射線生物研究センター, 准教授 (70335686)
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| Keywords | TIP60複合体 / ヒストンH2AX / アセチル化 / ヒストンシャペロン / ヒストンeviction / DNA損傷応答シグナル / NBS1 / ADP-リボシル化 |
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| Research Abstract |
本研究課題は、TIP60ヒストンアセチル化酵素複合体がヒストンバリントH2AXを損傷クロマチンから放出(eviction)されるという事実に着目し、DNA損傷初期シグナルの分子機構をクロマチンの動態制御の観点から明らかにすることを目的としている。DNA損傷応答の初期シグナルは、損傷を感知するセンサー蛋白質がクロマチンに結合することによって活性化されるという事実があり、センサー蛋白質が損傷クロマチンに結合する機構を解明することが、DNA損傷初期シグナルの活性化機構を理解する上で重要であると考えられる。我々は、H2AXのevictionを制御するTIP60によるH2AXのアセチル化が、NBS1と損傷クロマチンとの結合を制御していることを生化学的に明らかにした。現在、これらの知見をin vivoで検証すべく、バイオイメージングのシステムを立ち上げ、micro-irradiationによってGFP-NBS1の損傷領域への集積を確認し、さらにDNA損傷部位に集積したGFP-NBS1は、PhotoBleaching後、瞬時にGFPシグナルが回復することを明らかにした。これらの結果は、NBS1は、損傷クロマチンへ集積するものの、その領域で結合と離脱を繰り返し、ダイナミックな挙動をしていることを示唆している。現在、H2AXのevictionを制御する因子としてTIP60に加えて、ADP-リボシル化酵素PARP-1とヒストンシャペロンを同定しているが、H2AXのevictionに対してこれら酵素とTIP60との関係を明らかにした上で、NBS1の損傷部位への集積/維持とそのダイナミクスにおける損傷クロマチンの動的変化の役割とその意義に迫りたいと考えている。またこれら機構の破綻とがん化シグナルへの関係も細胞レベルから検討する予定である。
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