発がんとがん治療に影響を与えるクロマチンリモデリングの制御機構

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Coupling of replication, repair and transcription, and their common mechanism of chromatin remodeling
• Project/Area Number: 22131006
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 河野 隆志 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80280783)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 荻原 秀明 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (40568953)
• Project Period (FY): 2010-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 合成致死 / クロマチン制御 / がん治療 / 遺伝子融合

Outline of Annual Research Achievements

1. ヒト肺がんにおけるゲノム解析(河野): 肺腺がん組織の全エクソ―ムシークエンスの結果、分子治療標的となるがん遺伝子異常陰性の肺がんで、SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体BRG1/SMARCA4やARID1A遺伝子の欠損型変異が生じていることを明らかにした。RET遺伝子融合のゲノム切断点の構造解析を行った。その結果、切断には大きさ数-kbのホットスポットが存在し、切断に対する非相同末端結合やBreakage-induced replicationのようなDNA切断修復機構を介した誤修復がRET融合を生じさせることを明らかにした。
2. BRG1失活がん細胞の特異的殺傷法の探索(河野): 肺がん組織由来DNAのターゲットリシークエンスの結果、BRG1の発現消失は必ずしも欠損型変異（truncation変異）によるものではないことを明らかにした。肺がん細胞株の全ゲノムシークエンスにより、発現消失例の一部では、遺伝子内欠損や遺伝子再構成が生じており、BRG1の発現消失の一因となっていることを見出した。このような再構成を持つ細胞株においても、合成致死分子BRM/SMARCA2の阻害は増殖阻害を起こすことから、同阻害は要因によらずBRG1欠損がんの治療標的となることが示された。BRM/SMARCA2タンパク質のATPase阻害剤のスクリーニングを製薬企業との共同研究により推進した。
3. クロマチンリモデリング遺伝子群の失活がん細胞の特異的殺傷法の探索(荻原): ARID1A, CBPについて、合成致死の関係にある有力な酵素遺伝子を各一個同定した。CBP変異がんにおいては、その合成致死分子の発現抑制が、細胞周期停止とアポトーシスを生じさせることを見出した。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] SWI/SNF factors required for cellular resistance to DNA damage include ARID1A and ARID1B and show interdependent protein stability. (2014)
  • Author(s): Watanabe R, Ui A, Kanno S, Ogiwara H, Nagase T, Kohno T, Yasui A
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 74 Pages: 2465-2475
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3608
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Proposal for a synthetic lethality therapy using the paralog dependence of cancer cells-response (2014)
  • Author(s): Oike T, Ogiwara H, Nakano T, Kohno T
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 74 Pages: 4948-4949
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0674
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Possible involvement of LKB1-AMPK signaling in non-homologous end joining (2014)
  • Author(s): Ui A, Ogiwara H, Nakajima S, Kanno S, Watanabe R, Harata M, Okayama H, Harris CC, Yokota J, Yasui A, Kohno T
  • Journal Title: Oncogene Volume: 33 Pages: 1640-1648
  • DOI: 10.1038/onc.2013.125
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] C646, a selective small molecule inhibitor of histone acetyltransferase p300, radiosensitizes lung cancer cells by enhancing mitotic catastrophe. (2014)
  • Author(s): Oike T, Komachi M, Ogiwara H, Amornwichet N, Saitoh Y, Torikai K, Kubo N, Nakano T, Kohno T
  • Journal Title: Radiother Oncol Volume: 111 Pages: 222-227
  • DOI: 10.1016/j.radonc.2014.03.015
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Molecular mechanisms underlying oncogenic RET fusion in lung adenocarcinoma (2014)
  • Author(s): Mizukami T, Shiraishi K, Shimada Y, Ogiwara H, Tsuta K, Ichikawa H, Sakamoto H, Kato M, Shibata T, Nakano T, Kohno T
  • Journal Title: J Thoracic Oncol Volume: 9 Pages: 622-630
  • DOI: 10.1097/JTO.0000000000000135
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Carbon-Ion Beam Irradiation Kills X-Ray-Resistant p53-Null Cancer Cells by Inducing Mitotic Catastrophe (2014)
  • Author(s): Amornwichet N, Oike T, Shibata A, Ogiwara H, Tsuchiya N, Yamauchi M, Saitoh Y, Sekine R, Isono M, Yoshida Y, Ohno T, Kohno T, Nakano T
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e115121
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0115121
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Chromatin-regulating proteins as targets for cancer therapy. (2014)
  • Author(s): Oike T, Ogiwara H, Amornwichet N, Nakano T, Kohno T.
  • Journal Title: J Radiat Res Volume: 55 Pages: 613-628
  • DOI: 10.1093/jrr/rrt227
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Personalized medicine of lung cancer using RET oncogene fusion and SWI/SNF chromatin remodeling deficiency (2015)
  • Author(s): Ogiwara H, Oike T, Mizukami T, Saito M, Shiraishi K, Kohno T
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2015-09-25 – 2015-09-27
  • Invited
• [Presentation] Synthetically lethality-based therapy targeting a paralogous gene in cancer cells with chromatin regulating gene deficiencies (2015)
  • Author(s): Ogiwara H, Oike T, Kohno T
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2015-09-25 – 2015-09-27
• [Presentation] Synthetic lethality-based treatment strategy for cancers deficient in chromatin remodeling factor BRG1 (2015)
  • Author(s): Takahiro Oike, Hideaki Ogiwara, Yuichi Tominaga, Kentaro Ito, Koji Tsuta, Tatsuji Mizukami, Yoko Shimada, Hisanori Isomura, Mayumi Komachi, Koh Furuta, Shun-ichi Watanabe, Takashi Nakano, JunYokota, Takashi Kohno
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2015-09-25 – 2015-09-27
• [Presentation] RET fusion gene and chromatin remodeling genes: personalized therapy of lung cancer (2015)
  • Author(s): Kohno T
  • Organizer: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2015-08-28 – 2015-08-30
  • Invited
• [Presentation] がん遺伝子融合とクロマチン制御遺伝子欠損を標的とした個別化肺がん治療 (2015)
  • Author(s): 河野隆志
  • Organizer: 平成26年度「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」公開シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-01-27 – 2015-01-28
  • Invited
• [Presentation] Personalized medicine of lung cancer using RET oncogene fusion and SWI/SNF chromatin remodeling deficiency (2014)
  • Author(s): Ogiwara H, Kohno T
  • Organizer: 第５回日米修復会議
  • Place of Presentation: 徳島
  • Year and Date: 2014-10-28 – 2014-10-31
  • Invited
• [Remarks] 分子診断・個別化医療開発グループ_ゲノム生物学研究分野
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/genome_biology/index.html