2011 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Molecular mechanisms for establishment of sex differences. |
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| Project/Area Number |
22132004
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
緒方 勤 浜松医科大学, 医学部, 教授 (40169173)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
深見 真紀 (独)国立成育医療研究センター, 研究所・分子内分泌研究部, 室長 (40265872)
筒井 和義 早稲田大学, 教育・総合科学学術院, 教授 (20163842)
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| Keywords | 性差構築 / ヒト疾患解析 / 性分化疾患 / MAMLD1 / ゲノム・エピゲノム解析 / 高密度アレイCGH解析 / 次世代シークエンサー解析 / 新規遺伝子 |
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| Research Abstract |
本年度における主たる成果は以下の通りである。
● MAMLD1のノックダウン実験とノックアウトマウス解析:MAMLD1は、2006年にわれわれが同定した性分化疾患(尿道下裂)責任遺伝子である。本年度、マウスライディッヒ細胞腫瘍株を用いたノックダウン実験により、MAMLD1がCYP17A1発現低下を介して男性ホルモン産生を傷害し、尿道下裂を招くことが判明した。また、ノックアウトマウスにおいて、男性ホルモン産生酵素の活性低下は存在するが、性分化臨界期の種差などのため、マウスでは性分化疾患が生じないことを見出した。これは、男児のみの性分化疾患を生じるMAMLD1異常症の発症機序の解明に有用なデータである。
● SOX9の精巣特異的エンハンサー領域の同定:46,XY 性線異形成患者における高密度アレイCGH解析により、SOX9上流の約500 kb内分泌撹乱化学物質感受性の同定:われわれは、既にESR1の特定ハプロタイプが尿道下裂・停留精巣発症感受性因子であることを報告している。本年度、ESR2の特定ハプロタイプが精子形成障害発症感受性因子であることを見出した。
● 新規尿道下裂発症責任遺伝子の同定:われわれは、裂手・裂足症患者の高密度アレイCGH解析により、裂手・裂足症に尿道下裂を合併する患者において第17染色体のコピー数異常を同定し、その領域の裂手・裂足症発症候補遺伝子が、胎児期マウスの尿道においても発現していることを見出した。
● 新規ゴナドトロピン分泌不全責任遺伝子の同定:われわれは、上記と同様の裂手・裂足症患者の高密度アレイCGH解析により、裂手・裂足症に完全型ゴナドトロピン分泌不全を合併する患者において第9染色体のコピー数異常を同定し、その領域の候補遺伝子が、下垂体において発現していることを見出した。
● 次世代シークエンサーを用いた網羅的ゲノム・エピゲノム解析:これを開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
われわれは、ゲノム疾患としての性分化疾患をPOR異常症、アロマターゼ過剰症、SOX9異常症において見出した。また、2006年にわれわれが同定した性分化疾患(尿道下裂)責任遺伝子MAMLD1の機能解析を着実に進めている。さらに、高密度アレイCGH解析により同定した新規尿道下裂発症責任遺伝子とゴナドトロピン分泌不全責任遺伝子候補を同定し、その機能解析を進めている。
次年度には、次世代シークエンサーを用いた網羅的ゲノム・エピゲノム解析を進め、新規遺伝子の発見、臨床的多様性や遺伝的異質性を招く遺伝的機序の解明に挑みたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
性分化疾患のゲノム・エピゲノム解析として、次世代シークエンサーを用いた網羅的解析、アレイCGHを用いた染色体微細重複・欠失の網羅的解析、外陰部皮膚手術検体を用いたエピジェネティクス解析を進め、新規遺伝子の発見、臨床的多様性や遺伝的異質性を招く遺伝的機序の解明を行う。また、SOX9遺伝子の精巣特異的エンハンサーの同定、昨年度新規尿道下裂発症責任遺伝子候補とゴナドトロピン欠損症責任遺伝子候補の機能解析を行う予定である。これにより、性差構築の遺伝的原因について理解を深めたい。
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Research Products
(125 results)
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[Journal Article] 46, XY gonadal dysgenesis: new SRY point mutation in two siblings with paternal germ line mosaicism.2012
Author(s)
Stoppa-Vaucher S, Ayabe T, Paquette J, Patey N, Francoeur D, Vuissoz J-M, Deladoeuml;y J, Samuels ME, Ogata T, Deal CL*
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Journal Title
Clin Genet
Volume: 82 (6)
Pages: 505-513
DOI
Peer Reviewed
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