メタボローム解析に基づくがんの代謝の理解、診断法の開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Integrative Systems Understanding of Cancer for Advanced Diagnosis, Therapy and Prevention
• Project/Area Number: 22134007
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 曽我 朋義 慶應義塾大学, 環境情報学部, 教授 (60338217)
• Project Period (FY): 2010-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 癌 / 生体分子 / バイオテクノロジー

Outline of Annual Research Achievements

1）エネルギー代謝経路に特化したメタボローム解析技術の高感度化
私たちが開発したキャピラリー電気泳動-質量分析計（CE-MS）によるメタボローム測定法は、ほとんどのイオン性代謝物を測定できる方法である。しかし、電気分解で発生する気泡を吸収するためにMSに導入時にシース液を加えており、このシース液によって測定代謝が200倍希釈されるため、感度が低下していた。
本年度は、CE-MS法の高感度化を実現するため、シース液を使わないシースフロー方式のCE-MSデバイスを新規に考案し、この方法によって陽イオン性代謝物の感度が平均で約4倍向上した。また特定の測定対象に関しては、シースフロー方式のCE-MSデバイスに三連四重極質量分析計を用いることによって、感度が平均で約50倍向上した。この結果、ヒト細胞をメタボローム解析する場合、これまで106個の細胞が必要であったが、特定の代謝物であれば、104個レベルの細胞数で可能になった。陰イオン性代謝物用のCE-MSデバイスに関しては現在開発中である。

2）大腸がん患者の組織、モデルマウスの解析
大腸がん患者275例から採取した正常組織とがん組織のメタボローム解析および、各ステージ約10例（合計40例）のプロテオーム、DNAマイクロアレイ解析、がん関連遺伝子のDNAシーケンス解析を行い、がん組織で解糖系、グルタチオン生合成経路、グルタミン代謝、メチオニン代謝などが亢進していることが判明した。大腸がんは、進行に伴ってAPC、KRAS、P53の変異が高頻度に見られるが、これらの遺伝子の変異によっては、代謝は変化しないことが判明した。また、大腸がんの代謝のリプログラミングの分子メカニズムについて解明しつつあり、現在その作業仮説を検証実験中である。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Cystathionine is a novel substrate of cystine/glutamate transporter: implications for immune function (2015)
  • Author(s): Kobayashi, S., Sato, M., Kasakoshi, T., Tsutsui, T., Sugimoto, M., Osaki, M., Okada, F., Igarashi, K., Hiratake, J., Homma, T., Conrad, M., Fujii, J., Soga, T., Bannai, S., Sato, H.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 290 Pages: 8778-8788
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.625053
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased miR122 in hepatocellular carcinoma leads to chemoresistance with increased arginine (2015)
  • Author(s): Kishikawa, T., Otsuka, M., Tan, P.S., Ohno, M., Sun, X., Yoshikawa, T., Shibata, C., Takata, A., Kojima, K., Takehana, K., Ohishi, M., Ota, S., Noyama, T., Kondo, Y., Sato, M., Soga, T., Hoshida, Y., Koike, K.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 6 Pages: 8339-8352
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of quantitative method for determination of γ-glutamyl peptides by capillary electrophoresis tandem mass spectrometry: An efficient approach avoiding matrix effect (2014)
  • Author(s): Hirayama, A., Igarashi, K., Tomita, M., Soga, T.
  • Journal Title: J Chromatogr A. Volume: 1369 Pages: 161-169
  • DOI: 10.1016/j.chroma.2014.10.007.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Thymidine phosphorylase activates NFκB and stimulates the expression of angiogenic and metastatic factors in human cancer cells (2014)
  • Author(s): Tabata, S., Ikeda, R., Yamamoto, M., Shimaoka, S., Mukaida, N., Takeda, Y., Yamada, K., Soga, T., Furukawa, T., Akiyama, S.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 5 Pages: 10473-10485
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hydroxyproline, a Serum Biomarker Candidate for Gastric Ulcer in Rats: A Comparison Study of Metabolic Analysis of Gastric Ulcer Models Induced by Ethanol, Stress, and Aspirin (2014)
  • Author(s): Takeuchi, K., Ohishi, M., Endo, K., Suzumura, K., Naraoka, H., Ohata, T., Seki, J., Miyamae, Y., Honma, M., and Soga, T.
  • Journal Title: Biomark. Insights. Volume: 9 Pages: 61-66
  • DOI: 10.4137/BMI.S15918
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reconstruction of insulin signal flow from phosphoproteome and metabolome data (2014)
  • Author(s): Yugi, K., Kubota, H., Toyoshima, Y., Noguchi, R., Kawata, K., Komori, Y., Uda, S., Kunida, K., Tomizawa, Y., Funato, Y., Miki, H., Matsumoto, M., Nakayama, K.I., Kashikura, K., Endo, K., Ikeda, K., Soga, T., Kuroda, S.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 8 Pages: 1171-1183
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.07.021
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Metabolome analysis based on capillary electrophoresis-mass spectrometry (2014)
  • Author(s): Hirayama, A., Wakayama, M., Soga, T.
  • Journal Title: Trends Anal. Chem. Volume: 61 Pages: 215-222
  • DOI: 10.1016/j.trac.2014.05.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Necrosis-Driven Systemic Immune Response Alters SAM Metabolism through the FOXO-GNMT Axis (2014)
  • Author(s): Obata, F., Kuranaga, E., Tomioka, K., Ming M., Takeishi, A., Chen, C.H., Soga, T., Miura, M.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 7 Pages: 821-833
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.03.046
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Quantitative metabolome analysis profiles activation of glutaminolysis in glioma with IDH1 mutation (2014)
  • Author(s): Ohka, F., Ito, M., Ranjit, M., Senga, T., Motomura, A., Motomura, K., Saito, K., Kato, K., Kato, Y., Wakabayashi, T., Soga, T., Natsume, A.
  • Journal Title: Tumor Biol. Volume: 35 Pages: 5911-5920
  • DOI: 10.1007/s13277-014-1784-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Metabolomic Analysis of the Effects of Omeprazole and Famotidine on Aspirin-induced Gastric Injury (2014)
  • Author(s): Takeuchi, K., Ohishi, M., Endo, K., Suzumura, K., Naraoka, H., Ohata, T., Seki, J., Miyamae, Y., Honma, M., Soga, T.
  • Journal Title: Metabolomics Volume: 10 Pages: 995-1004
  • DOI: 10.1007/s11306-014-0627-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rare insights into cancer biology (2014)
  • Author(s): Adam, J., Yang, M., Soga, T., Pollard, P.J.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 33 Pages: 2547-2556
  • DOI: 10.1038/onc.2013.222
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] メタボロミクス (2014)
  • Author(s): 平山明由、曽我朋義
  • Journal Title: 生体の科学 Volume: 65 Pages: 408-409
• [Journal Article] はじめに (2014)
  • Author(s): 曽我朋義
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 246 Pages: 285
• [Journal Article] メタボローム解析技術とがんの代謝解析への応用 (2014)
  • Author(s): 平山明由、曽我朋義
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 32 Pages: 1205-1209
• [Presentation] メタボロミクスによるオンコメタボライトの発がんの機序解析 (2015)
  • Author(s): 曽我朋義
  • Organizer: 日本薬学会第135年会シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸学院大学(兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-26
  • Invited
• [Presentation] CE-MSメタボロミクスとがんの代謝研究 (2014)
  • Author(s): 曽我朋義
  • Organizer: よこはまNMR研究会第51回ワークショップ
  • Place of Presentation: 理化学研究所横浜事業所 交流棟ホール（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-12-04
  • Invited
• [Presentation] オンコメタボライトとがんの代謝 (2014)
  • Author(s): 曽我朋義
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-11-26
  • Invited
• [Presentation] メタボロミクスとがんの代謝研究 (2014)
  • Author(s): 曽我朋義
  • Organizer: 北海道大学遺伝子病制御研究所金沢大学がん進展制御研究所ジョイントシンポジウム2014
  • Place of Presentation: 北海道大学医学部学友会館フラテ（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2014-10-27
  • Invited
• [Presentation] オンコメタボライト-フマル酸によるがんの代謝制御 (2014)
  • Author(s): 曽我朋義
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2014-10-16
  • Invited
• [Presentation] CE-MSメタボロミクスによるがん研究 (2014)
  • Author(s): 曽我朋義
  • Organizer: 日本分析化学会第63年会
  • Place of Presentation: 広島大学東広島キャンパス（広島県東広島市）
  • Year and Date: 2014-09-17
  • Invited
• [Presentation] メタボロミクスとがんの代謝 (2014)
  • Author(s): 曽我朋義
  • Organizer: CREATE 2014
  • Place of Presentation: ロイヤルパークホテル（東京都中央区）
  • Year and Date: 2014-07-25
  • Invited
• [Presentation] オンコメタボライト-フマル酸によるがんのエピジェネティック制御 (2014)
  • Author(s): 曽我朋義
  • Organizer: 第2回がんと代謝研究会
  • Place of Presentation: 東京理科大学葛飾キャンパス講堂（東京都葛飾区）
  • Year and Date: 2014-07-10
  • Invited
• [Presentation] メタボロミクスによるがんの代謝研究 (2014)
  • Author(s): 曽我朋義
  • Organizer: 第61回日本生化学会近畿支部例会
  • Place of Presentation: 京都産業大学神山ホール（京都府京都市）
  • Year and Date: 2014-05-17
  • Invited
• [Book] Metabolomics: Methods and Protocols (2015)
  • Author(s): Bjerrum, J.T., Gall, G.L., Giskeodegard, G.F., Cao, M.D., Bathen, T.F., Yin, P., Zhou, L., Zhao, X., Xu, G., Yin, P., Emwas, A.-H.M., Al-Talla, Z.A., Kharbatia, N., Yang, Y., Wakayama, M., Hirayama, A., Soga, T., Vettukattil, R., Bylesjo, M., Rantalainen, M., Ramana, P., Adams, E., Augustijns, P., A.V., et.al.
  • Total Pages: 259 (pp.113-122)
  • Publisher: Humana Press
• [Remarks] 慶應義塾大学先端生命科学研究所 Ｍａｊｏｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ
  • URL: http://www.iab.keio.ac.jp/en/content/blogcategory/34/118/
• [Remarks] メタボローム研究グループ 発表業績
  • URL: http://metabolome.iab.keio.ac.jp/