2013 Fiscal Year Annual Research Report
心臓イオンチャネルの遺伝子異常と機能破綻の分子基盤
| Project Area | Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications |
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| Project/Area Number |
22136007
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
蒔田 直昌 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (00312356)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前村 浩二 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (90282649)
辻 幸臣 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (60432217)
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| Project Period (FY) |
2010-06-23 – 2015-03-31
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| Keywords | イオンチャネル / 遺伝性不整脈 / シミュレーション / エクソーム解析 |
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| Research Abstract |
本年度の研究は以下の５点に総括される
1) 致死性不整脈のコンピュータシミュレーション: コネキシン40を有する進行性心臓伝導障害(PCCD)においてプルキンエ線維のリエントリを、KチャネルKCNQ1の変異を有するQT短縮症候群において活動電位の短縮と心室細動のシミュレーションを行った。
2) 致死性不整脈症候群のエクソーム解析：PCCD ブルガダ症候群、QT延長症候群(LQTS)、家族性洞不全症候群SSS)において全エクソン解析を行い、これまでに報告のない諺遺伝子の候補をいくつか同定した。現在、さらに家系解析と機能解析を進めている。PCCDの遺伝子についてはノックアウトマウスの精子を入手し、現在ホモマウスの樹立中である
3)2. オランダ、フランスと本邦を含む国際共同研究によって、BrSのGWASを行い、これまで知られていたSCN5A以外にSCN10AやHEY2という新たな修飾遺伝子が明らかになった(Bezzina, Makita, et al. Nat Genet 2013)。
4)iPS心筋細胞の電気生理学的解析：上記遺伝子解析で変異を同定した患者の一部からiPS心筋細胞を作製し、現在電気生理学的機能解析を行っている
5)新規Caチャネル・Naチャネルの機能解析：これまでに遺伝性不整脈で報告のない新規Caチャネル、Naチャネルの変異を全エクソン解析で同定し、現在その機能異常をパッチクランプで解析中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記1)-5)のプロジェクトのうち、1)はほぼ完了し現在論文を2編作成中である。2)については家族性SSS(Abe et al in press)で、SCN5A変異を持つSSSが非家族性SSSと全く異なる臨床像・疫学的特徴を示すことを報告した。また、家族性SSSに関して不整脈疾患にこれまで予想されなかったサルコメア遺伝子の異常を報告した（査読中)。また全エクソーム解析で明らかにしたLQTSのカルモジュリン遺伝子異常を報告した(査読中)。3)は国際共同研究としてNature Genetics誌に掲載された。その他のprojectもすべて順調に進んでいる、
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| Strategy for Future Research Activity |
PCCDの新規遺伝子は非イオンチャネル遺伝子であり、現在国内外の研究施設とともに、新規遺伝子としての妥当性を遺伝学的に検証している。さらにすでに入手したノックアウトマウスからホモマウスを樹立し、心電図を含めたin vivo解析、プルキンエ線維の伝導遅延に関するin silicoシミュレーションを加え、統合的なアプローチで致死性不整脈の新しい病態の確立を目指す。
網羅的遺伝子解析で明らかになったその他の候補遺伝子に関しても、iPS パッチクランプや実験動物、コンピュータシミュレーションを用いて、病態解明を進める方針である。
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[Journal Article] Sodium channelopathy underlying familial sick sinus syndrome with early onset and predominantly male characteristics.2014
Author(s)
Abe K, Machida T, Sumitomo N, Yamamoto H, Ohkubo K, Watanabe I, Makiyama T, Fukae S, Kohno M, Harrell DT, Ishikawa T, Tsuji Y, Nogami A, Watabe T, Oginosawa Y, Abe H, Maemura K, Motomura H, Makita N.
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Journal Title
Circ Arrhythm Electrophysiol
Volume: in press
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Efficacy of bepridil to prevent ventricular fibrillation in severe form of early repolarization syndrome2014
Author(s)
Katsuumi G, Shimizu W, Watanabe H, Noda T, Nogami A, Ohkubo K, Makiyama T, Takehara N, Kawamura Y, Hosaka Y, Sato M, Fukae S, Chinushi M, Oda H, Okabe M, Kimura A, Maemura K, Watanabe I, Kamakura S, Horie M, Aizawa Y, Makita N, Minamino T
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Journal Title
Int J Cardiol
Volume: 172
Pages: 519-522
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A rare KCNE1 polymorphism, D85N, as a genetic modifier of long QT syndrome2014
Author(s)
Hasegawa K, Ohno S, Itoh H, Makiyama T, Aiba T, Nakano Y, Shimizu W, Matsuura H, Makita N, Horie M
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Journal Title
J Arrhythmia
Volume: in press
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] SCN5A mutation associated with ventricular fibrillation, early repolarization, and concealed myocardial abnormalities2013
Author(s)
Watanabe H, Ohkubo K, Watanabe I, Matsuyama TA, Ishibashi-Ueda H, Yagihara N, Shimizu W, Horie M, Minamino T, Makita N
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Journal Title
Int J Cardiol.
Volume: 165
Pages: e21-23
DOI
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[Journal Article] Variable phenotype expression with a frameshift mutation of the cardiac sodium channel gene SCN5A.2013
Author(s)
Kawakami H, Aiba T, Yamada T, Okayama H, Kazatani Y, Konishi K, Nakajima I, Miyamoto K, Yamada Y, Okamura H, Noda T, Satomi K, Kamakura S, Makita N, Shimizu W.
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Journal Title
J Arrhythmia
Volume: 29
Pages: 291-295
Peer Reviewed
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[Journal Article] Novel SCN3B mutation associated with brugada syndrome affects intracellular trafficking and function of Nav1.52013
Author(s)
Ishikawa T, Takahashi N, Ohno S, Sakurada H, Nakamura K, On YK, Park JE, Makiyama T, Horie M, Arimura T, Makita N, Kimura A
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Journal Title
Circ J
Volume: 77
Pages: 959-967
Peer Reviewed
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[Journal Article] Successful control of life-threatening polymorphic ventricular tachycardia by radiofrequency catheter ablation in an infant2013
Author(s)
Abe Y, Sumitomo N, Okuma H, Nakamura T, Fukuhara J, Ichikawa R, Matsumura M, Miyashita M, Kamiyama H, Ayusawa M, Watanabe M, Joo K, Makita N, Horie M
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Journal Title
Heart Vessels
Volume: 29
Pages: 1-5
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] A loss-of-function mutation in SCN5A associated with monomorphic ventricular tachycardia in brugada syndrome
Author(s)
K. Sonoda, H. Watanabe, T. Ashihara, A. Sato, N. Yagihara, S. Otuki, K. Hasegawa, G. Katsuumi, K. Iijima, D. Izumi, H. Furushima, M. Horie, N. Makita , T. Minamino
Organizer
6th APHRS CARDIO RHYTHM 2013
Place of Presentation
Hong Kong, China
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[Presentation] Variable Expressivity of Phenotype in The V1764fsx 1786 Mutation of Cardiac Sodium Channel Scn5a
Author(s)
H. Kawakami, T. Aiba, H. Okayama, Y. Kazatani, I. Nakajima, K. Miyamoto, Y. Yamada, H. Okamura, T. Noda, K. Satomi, S. Kamakura, N. Makita and W. Shimizu
Organizer
Heart Rhythm Society 34th Annual Scientific Sessions
Place of Presentation
Denver, USA
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[Presentation] Efficacy of Bepridil to Prevent Ventricular Fibrillation in Early Repolarization Syndrome
Author(s)
G. Katsuumi, W. Shimizu, H. Watanabe, T. Noda, A. Nogami, K. Ohkubo, N. Takehara, Y. Kawamura, Y. Hosaka, T. Makiyama, M. Sato, S. Fukae, M. Chinushi, H. Oda, M. Okabe, A. Kimura, K. Maemura, I. Watanabe, S. Kamakura, M. Horie, Y. Aizawa, N. Makita and T. Minamino
Organizer
American Heart Association Scientific Sessions 2013
Place of Presentation
Dallas, USA
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[Presentation] Genome-Wide Association Analysis Identifies 3 Common Variants Predisposing to Brugada Syndrome, a Rare Disease With High Risk of Sudden Cardiac Death
Author(s)
J. Barc, C. Bezzina, Y. Mizusawa, C. Remme, J. Gourraud, A. Verkerk, P. Schwartz, P. Guicheney, C. Antzelevitch, E. Schulze-Bahr, E. Behr, J. Tfelt-Hanson, S. Kaab, H. Watanabe, M. Horie, N. Makita, W. Shimizu, P. Froguel, D. Roden, V. Christoffels, M. Gessler, A. Wilde, V. Probst, J. J. Schott, C. Dina and R. Redon
Organizer
American Heart Association Scientific Sessions 2013
Place of Presentation
Dallas, USA
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[Presentation] Common Variants at SCN5A, SCN10A, and HEY2 are Associated with Cardiac Conduction Disturbance in Patients with Brugada Syndrome
Author(s)
Xu D, Murakoshi N, Nogami A, Makita N, Sekiguchi Y, Igarashi M, Isaka Y, Kurosaki K, Kowase S, Naruse Y, Aonuma K
Organizer
第78回日本循環器学会
Place of Presentation
東京、東京フォーラム
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[Presentation] Mutations in SCN5A Associated with Monomorphic Ventricular Tachycardia, Conduction Disease, and J-Wave Syndrome
Author(s)
Sonoda K, Watanabe H, Sato A, Yagihara N, Hasegawa K, Iijima K, Izumi D, Furushima H, Ashihara T, Horie M, Makita N, Minamino T
Organizer
第78回日本循環器学会
Place of Presentation
東京、東京フォーラム
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[Presentation] Nonsynonymous Polymorphism in Semaphorin 3A is a New Genetic Risk Factor for Human Idiopathic Ventricular Fibrillation
Author(s)
Nakano Y, Toshisige M, Ochi H, Tokuyama T, Sairaku A, Oda N, Kajiahara K, Uchimura Y, Fujiwara M, Watanabe Y, Kawazoe H, Motoda C, Matumura M, Oda N, Aiba T, Watanabe H, Shimizu W, Horie M, Makita N, Chayama K, Kihara Y
Organizer
第78回日本循環器学会
Place of Presentation
東京、東京フォーラム
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[Presentation] Efficacy of Bepridil to Prevent Ventricular Fibrillation in Early Repolarization Syndrome
Author(s)
Katsuumi G, Watanabe H, Chinushi M, Fukae S, Noda T, Ohkubo K, Nogami A, Hosaka Y, Oda H, Sato H, Okabe M, Aizawa Y, Kimura A, Makiyama T, Horie M, Maemura K, Makita N, Minamino T
Organizer
第78回日本循環器学会
Place of Presentation
東京、東京フォーラム
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[Presentation] Disease Modeling Using iPS Cells
Author(s)
Furukawa T, Okata S, Yuasa S, Suzuki T, Makita N, Kurokawa J, Egashira T, Yamakawa H, Seki T, Aizawa T, Hashimoto H, Kuroda Y, Tanaka A, Yae K, Murata M, Aiba T, Shimizu W, Horie M, Kodama I, Ogawa S, Fukuda K
Organizer
第78回日本循環器学会
Place of Presentation
東京、東京フォーラム
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