2010 Fiscal Year Annual Research Report
適応性心リモデリングとその破綻による不整脈発生機転の統合的解明
| Project Area | Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications |
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| Project/Area Number |
22136008
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
井上 隆司 福岡大学, 医学部, 教授 (30232573)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
入部 玄太郎 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (90284885)
仲矢 道雄 九州大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (80464387)
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| Keywords | 不整脈 / ストレス / 心リモデリング / イオンチャネル / TRP蛋白質 / Caハンドリング異常 / 神経体液性因子 / 圧負荷 |
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| Research Abstract |
心血管病態との密接な関与が知られる、ストレス応答性Ca^<2+>チャネル分子TRP蛋白質が、不整脈基質形成や異常興奮誘発に果たす役割を明らかにするため、(a)発現系、心筋細胞一次培養系、不整脈モデル動物を用いた実証的研究を行い、(b)それによって得られた結果をフィードバックして、臨床医学的応用が可能な、より精緻な数理モデルに基づいた多階層システムバイオロジープラットホーム上のシミュレーションの完成を推し進めることを目的として、以下の研究に着手した。
H22年度は、発現系、心筋細胞一次培養株HL-1を用いて、プルキンエ線維の伝導障害や圧負荷に伴う不整脈基質として注目されているTRPM4チャネルの定量的な解析を進めた。その結果、(1)HL-1細胞にはTRPM4の有意な発現があり、細胞内Ca濃度の上昇によって活性化されること、(2)膜脱分極作用によって活動電位の発生頻度を増加させることが明らかとなった。更に、圧負荷ラットモデル、神経体液性因子負荷ラットモデルから得られた心筋組織を用いて、心筋ストレスによる心筋細胞内のシグナル伝達の変化について、TRPM4を中心とした網羅的解析を進めた結果、(3)心室筋より心房筋における発現が数倍高いこと、(4)1週間程度の短期間の圧負荷では発現の増加は見られないことが明らかとなった。
今後は、発現系においてTRPM4活性化のキネティクスを精査し、シミュレーションモデルに組み込み、それと同時に、心不全を起こす程度の長期圧負荷が、TRPM4と関連した不整脈基質形成過程に与える影響についての検討も進める。
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[Journal Article] Heterologous down-regulation of angiotensin type 1 receptors by purinergic P2Y2 receptor stimulation through S-nitrosylation of NF-κB.2011
Author(s)
Nishida M, Ogushi M, Suda R, Toyotaka M, Saiki S, Kitajima N, Nakaya M, Kim KM, Ide T, Sato Y, Inoue K, Kurose H.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A
Volume: 108(16)
Pages: 6662-6667
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ca^<2+> Influx and protein scaffolding via TRPC3 sustain PKCβ and ERK activation in B cells.2010
Author(s)
Numaga T, Nishida M, Kiyonaka S, Kato K, Katano M, Mori E, Kurosaki E, Inoue R, Hikida M, Putney, Jr, JW, Mori Y
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Journal Title
Journal of Cell Science
Volume: 123(6)
Pages: 927-938
Peer Reviewed
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[Journal Article] Inhibition of TRPC6 channel activity contributes to the anti-hypertrophic effects of natriuretic peptides-guanylyl cyclase-A signaling in the heart.2010
Author(s)
Kinoshita H, Kuwahara K, Nishida M, Jian Z, Rong X, Kiyonaka S, Kuwabara Y, Kurose H, Inoue R, Mori Y, Li Y, Nakagawa Y, Usami S, Fujiwara M, Yamada Y, Minami T, Ueshima K, Nakao K
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Journal Title
Circulation Research
Volume: 106(12)
Pages: 1849-1860
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dual signaling pathways of arterial constriction by extracellular UTP in the rat.2010
Author(s)
Sugihara M, Morita H, Matsuda M, Umebayashi H, Kajioka S, Ito S, Nishida M, Inoue R, Futatsuki T, Yamazaki J, Mori Y, Inoue R, Ito Y, Abe K, Hirata M.
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Journal Title
Journal of Pharmacological Sciences
Volume: 115(3)
Pages: 293-308
Peer Reviewed
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[Journal Article] Pertussis toxin up-regulates angiotensin type 1 receptors through Toll-like receptor 4-mediated Rac activation.2010
Author(s)
Nishida M, Suda R, Nagamatsu Y, Tanabe S, Onohara N, Nakaya M, Kanaho Y, Shibata T, Uchida K, Sumimoto H, Sato Y, Kurose H.
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 285(20)
Pages: 15268-15277
Peer Reviewed
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