2014 Fiscal Year Annual Research Report
適応性心リモデリングとその破綻による不整脈発生機転の統合的解明
| Project Area | Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications |
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| Project/Area Number |
22136008
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
井上 隆司 福岡大学, 医学部, 教授 (30232573)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
仲矢 道雄 九州大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (80464387)
入部 玄太郎 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (90284885)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 不整脈 / 心ストレス / 心リモデリング / TRP蛋白質 / Caハンドリング異常 / 遺伝子変異 / PIP2ダイナミクス / イオンチャネル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、心リモデリング時に発現増加するストレス応答性Ca/Na透過型チャネル分子TRPファミリーが不整脈発生機転に果たす役割の解明を目的としている。H22年度からH26年度にかけ一貫して、パッチクランプ法を用いた電気生理学解析、FRET法に膜電位感受性ホスファターゼ(VSP)を組み合わせた細胞内シグナル解析、及び数理モデルによるショミュレーションを主要な実験手法として用い、(1)TRPM4チャネルの電位・Ca依存性キネティクスの再評価と活動電位（AP）モデルへの組み込み及びシミュレーションによる評価、(2)内因性PIP2ダイナミクスによるTRPM4チャネルゲーティングの制御機構の検討、(3) 内因性PIP2ダイナミクスによる心リモデリングチャネルTRPC3/C6/C7チャネルゲーティングの制御機構の検討、を３つの柱として研究を進めて来た。その結果、H26年度はその集大成として、(a)心房筋APの最新実験モデル(HL-1)にTRPM4キネティクスを組み込み、early-afterdepolarization等の不整脈性変化や自発活性の変化について、実験データを忠実に再現する数理モデルを構築できた。(b)TRPM4の不整脈性変異E7KのPIP2感受性変化を定量化し、この変異体がPLC共役型受容体活性化時におけるEAD変化を起こし易いことをシミュレーションによって示すことができた。(c) TRPC3/C6/C7チャネルのPIP2感受性を定量化し、その僅かな違いが、受容体刺激時に、活性化の強度や時間経過に劇的な影響を及ぼすこと、更にTRPC6に対するTRPC3の発現の相対的増加が、何故過剰な興奮性応答を引き起こすのかを数理モデルに基づいたシミュレーション解析によって示すことができた。
また機械的刺激が心筋力学特性とクロスブリッジ動態に及ぼす影響を再現するモデルを完成した。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] BDNF induces sustained intracellular Ca2+ elevation through the upregulation of surface TRPC3 channels in rodent microglia.2014
Author(s)
Mizoguchi Y, Kato TA, Seki Y, Ohgidani M, Sagata N, Horikawa H, Yamauchi Y, Sato-Kasai M, Hayakawa K, Inoue R*, Kanba S, Monji A.
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry
Volume: 289
Pages: 18549-18555
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Mutagenic and post-translational modifications of the mechanosensitivity of reno-cardiovascular TRPC6 channel2014
Author(s)
Inoue, R, Jian, Z, Ichikawa, J, Nakagawa, M, Kurahara, L, Hu Y.
Organizer
The 2nd International Symposium of Mechanobiology
Place of Presentation
Okayama
Year and Date
2014-05-22
Invited
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