2010 Fiscal Year Annual Research Report
心筋細胞シグナルパスウェイ制御機構と神経性調節の統合的解明
| Project Area | Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications |
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| Project/Area Number |
22136009
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
石川 義弘 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40305470)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
赤羽 悟美 東邦大学, 医学部, 准教授 (00184185)
佐藤 元彦 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (40292122)
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| Keywords | 心臓 / cAMP / カルシウム / 交感神経 / 心機能制御 |
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| Research Abstract |
心臓における自律神経調節の主体は、交感神経受容体と共役してcAMP産生を担うアデニル酸シクラーゼである。アデニル酸シクラーゼによって産生されたcAMPはPKAを活性化し、細胞内諸分子のリン酸化を引き起こし、心筋細胞の変力・変時作用を引き起こすことが知られている。その主要な標的のひとつが電位依存性L型Ca^<2+>+チャネルであり、リン酸化によってチャネル活性の上昇を起こし、細胞内Ca^<2+>+の流入を増加させて心筋の興奮性を制御する。アデニル酸シクラーゼには多数のサブタイプが存在し、心筋細胞にはいわゆる心臓型と称される5型、6型サブタイプが発現することが知られている。心臓型サブタイプは、Ca^<2+>+イオンにより直接抑制されることが特徴的に知られており、このことは電位依存性L型Ca^<2+>+チャネルから流入したCa^<2+>+が、アデニル酸シクラーゼを直接に抑制することを意味する。Ca^<2+>+流入は心筋の拍動ごとに変化するから、アデニル酸シクラーゼ活性とL型Ca^<2+>+チャネル活性は、拍動に応じた時間的位相差をもって変化することが予測される。本年度の研究では、アデニル酸シクラーゼサブタイプの分子の制御メカニズムを遺伝子操作動物を用いて検討すると共に、カルシウムによる活性調節が時間的さらには空間的因子によってどのように制御されるのかを検討し、数理モデル化を行って多階層生体機能の統合因子として解明した。さらに我々が手がけてきた様々な治療薬と、不整脈や心不全などの破綻モデルを用いて、アデニル酸シクラーゼと電位依存性L型Ca^<2+>+チャネルの機能的共役が持つ意義を検討した。
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