2012 Fiscal Year Annual Research Report
心筋細胞シグナルパスウェイ制御機構と神経性調節の統合的解明
| Project Area | Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications |
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| Project/Area Number |
22136009
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
石川 義弘 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40305470)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
赤羽 悟美 東邦大学, 医学部, 教授 (00184185)
藤田 孝之 横浜市立大学, 医学部, 講師 (40468202)
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| Project Period (FY) |
2010-06-23 – 2015-03-31
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| Keywords | シグナル伝達 / 生理学 / 循環器・高血圧 |
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| Research Abstract |
自律神経は心機能を調節するだけでなく、カルシウムチャネルの活動を制御して、不整脈発生にも大きな役割を果たす。また、カルシウムシグナルが自律神経シグナル調節にも重要な役割を果たすこともわかってきた。cAMP産生機構やカルシウムチャネルは、生体内において個別に独立して機能するものではなく、時に協調的にあるいは拮抗的に、双方向的な制御の存在下で機能している。本研究では、多階層的システムバイオロジー研究のモデルとして、電位依存性L型カルシウムチャネルとアデニル酸シクラーゼを設定し、両者が細胞内微細構造や局在性を通じて、時間・空間的にどのような複合的な制御を受けるのかを、分子・細胞・臓器レベルで検討し、カルジオームにおける生体機能モデルデータベースの構築を行った。とくに心筋細胞における両者の破綻メカニズムを、不整脈の発生制御の観点から統合的に理解し、抗不整脈剤などの効果予測を含めた予測医学への研究開発を遂行した。とりわけCell Designerを持ちいたパラメータの調節により、細胞内カルシウム濃度がオシレーションする諸条件を検討した結果を踏まえて、本年度は、心臓におけるアデニル酸シクラーゼの特定のサブタイプ(５型)を欠損させた動物モデルにおいて得られた生体レベルでの制御メカニズムとCell Designerを用いたフィジオーム系での連動性を検討するとともに、他のシグナル系との連関を同一班内の研究者と検討した。さらに他班より提供を受けた化合物によって心臓型サブタイプの活性調節が可能であるかを検討し、将来の心疾患における薬物開発へとつなげていく事を検討した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Cell Designerを持ちいたパラメータの調節により、細胞内カルシウム濃度がオシレーションする諸条件を検討した。とりわけ心臓におけるアデニル酸シクラーゼの特定のサブタイプ(５型)を欠損させた動物モデルにおいて得られた生体レベルでの制御メカニズムとCell Designerを用いたフィジオーム系での連動性を検討するとともに、他のシグナル系との連関を同一班内の研究者と検討した。この結果、オシレーションを継続させるのに必要な諸条件が判明した。コレラの諸条件が必要であるか、十分であるかの検討は必要と考えられたが、最低条件としてのメカニズムを同定することができた。また薬物負荷技術をもちいた動物実験や薬理実験の検討結果が、シミュレーションの手法を用いて確認することができた。これは我々の研究計画の仮説が正しいことを実証することとなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
心筋細胞は拍動による血液拍出の機能を持ち、この機能維持のためには心筋細胞の自動収縮能力とそれを制御する交感神経系の協調作業が必要である。アデニル酸シクラーゼには多数のサブタイプが存在し、心臓型サブタイプは、カルシウムイオンにより直接抑制されることが特徴的に知られており、このことは電位依存性Ｌ型カルシウムチャネルから流入したカルシウムが、アデニル酸シクラーゼを直接に抑制することを意味する。このように カルシウムと cAMPは、密接に相互に制御をかけながら心筋細胞の機能を制御する。我々はこれらの前提に基づいて両者の分子の制御メカニズムを検討すると共に、双方向性の活性調節が時間的さらには空間的因子によってどのように制御されるのかを検討し、数理モデル化を行って多階層生体機能の統合因子として解明していく。さらに不整脈などの発生予測についても検討していく。
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[Journal Article] Auwerx, J, Sinclair D, Vatner SF, and Vatner DE : Type 5 Adenylyl Cyclase Increases Oxidative Stress by Transcriptional regulation of MnSOD via the Sirt1/FoxO3a Pathway. Circulation.2013
Author(s)
Lai L, Yan L, Gao S, Hu CL, Hui G, Davidow A, Park M, Bravo C, Iwatsubo K, and Ishikawa Y
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Journal Title
Circulation.
Volume: 127
Pages: 1692-1701
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A role for Piezo2 in EPAC1-dependent mechanical allodynia.2013
Author(s)
Eijkelkamp N, Linley JE, Torres JM, Bee L , Dickenson AH,Gringhuis M , Minett MS, Hong GS, Lee E, Oh U, Ishikawa Y, Zwartkuis FJ , Cox JJ, and Wood JN
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Journal Title
Nature Commun.
Volume: 4
Pages: 1682
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prevention of heart failure in mice by an antiviral agent that inhibits type 5 cardiac adenylyl cyclase.2012
Author(s)
Iwatsubo K, Bravo C, Uechi M, Baljinnyam E, Nakamura T, Umemura M, Lai L, Gao S, Yan L, Park M, Qiu H, Okumura S, Iwatwsubo M, Vatner DE, Vatner SF, and Ishikawa Y.
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Journal Title
Am J Physiol Heart Circ Physiol.
Volume: 302
Pages: H2622-2628
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Inhibition of Phosphodiesterase Type 3 Dilates the Rat Ductus Arteriosus without Inducing Intimal Thickening.2012
Author(s)
Ichikawa Y, Yokoyama U, Iwamoto M, Oshikawa J, Okumura S, Sato M, Yokota S, Masuda M, Asou T, and Ishikawa Y.
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Journal Title
Circ J ,
Volume: 76
Pages: 2456-2464
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mice Lacking Hypertension Candidate Gene ATP2B1 in Vascular Smooth Muscle Cells show Significant Blood Pressure Elevation.2012
Author(s)
Kobayashi Y, Hirawa N, Tabara Y, Muraoka H, Fujita M, Miyazaki N, Fujiwara A, Ichikawa Y, Yamamoto Y, Ichihara N, Saka S, Wakui H, Yoshida S, Yatsu K, Toya Y, Yasuda G, Kohara K, Kita Y, Takei K, Goshima Y, Ishikawa Y, Ueshima H, Miki T, and Umemura S.
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Journal Title
Hypertension.
Volume: 59
Pages: 854-860
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effect of ascorbic acid on reactive oxygen species production in chemotherapy and hyperthermia in prostate cancer cells.2012
Author(s)
Fukumura H, Sato M, Kezuka K, Sato I, Feng X, Okumura S, Fujita T, Yokoyama U, Eguchi H, Ishikawa Y, and Saito T.
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Journal Title
J. Physiol. Sci.
Volume: 62
Pages: 251-257
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Pharmacological stimulation of type 5 adenylyl cyclase stabilizes heart rate under both microgravity and hypergravity induced by parabolic flight.2012
Author(s)
Bai Y, Tsunematsu T, Jiao Q, Ohnuki Y, Mototani Y, Shiozawa K, Jin M, Cai W, Jin HL, Fujita T, Ichikawa Y, Suita K, Kurotani R, Yokoyama U, Sato M, Iwatsubo K, Ishikawa Y, and Okumura S.
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Journal Title
J Pharmacol Sci.
Volume: 119
Pages: 381-389
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] :Inhibition of EP4 signaling attenuates aortic aneurysm formation.2012
Author(s)
Yokoyama U, Ishiwata R, Jin M-H, Kato Y, Suzuki O, Jin H, Ichikawa Y, Kumagaya S, Katayama Y, Fuijita T, Okumura S, Sato M, Sugimoto Y, Aoki H, Suzuki S, Masuda M, Minamisawa S, and Ishikawa Y.
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Journal Title
Plos One.
Volume: 7
Pages: e36724
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] The Role of Plasma Hypoosmolarity in Closure of the Ductus Arteriosus.2013
Author(s)
Aoki R, Yokoyama U, Ichikawa Y, Shujiro F, Kumagaya S, Iwasaki S, Nishimaki S, Seki K, Yokota S, Minamisawa S, Ishikawa Y
Organizer
The 90th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
Place of Presentation
タワーホール船堀（東京都）
Year and Date
20130327-20130329
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[Presentation] Disruption of Epac1 decreases phosphorylation of phospholamban and protects the heart against stress.2012
Author(s)
Okumura S, Jin M, Ohnuki Y, Namekata I, Kurotani R, Fujita T, Jin HL, Cai W, Bai Y, Suita K, Tsunematsu T, Tanaka H, Ishikawa Y
Organizer
The 86th American Heart Association Scientific Sessions
Place of Presentation
Los Angeles, USA
Year and Date
20121103-20121107
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