2013 Fiscal Year Annual Research Report
心筋細胞シグナルパスウェイ制御機構と神経性調節の統合的解明
Project Area | Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications |
Project/Area Number |
22136009
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Research Institution | Yokohama City University |
Principal Investigator |
石川 義弘 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40305470)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
赤羽 悟美 東邦大学, 医学部, 教授 (00184185)
奥村 敏 鶴見大学, 歯学部, 教授 (60233475)
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Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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Keywords | シグナル伝達 / 生理学 / 循環器・高血圧 |
Outline of Annual Research Achievements |
心臓における自律神経調節の主体は、交感神経受容体と共役してcAMP産生を担うアデニル酸シクラーゼである。アデニル酸シクラーゼによって産生されたcAMPはPKAやEpacを活性化し、細胞内諸分子のリン酸化を引き起こし、心筋細胞の変力・変時作用を引き起こす。その主要な標的のひとつが電位依存性L型Ca2+チャネルであり、リン酸化によってチャネル活性の上昇を起こし、細胞内Ca2+の流入を増加させて心筋の興奮性を制御する。アデニル酸シクラーゼには多数のサブタイプが存在し、心筋細胞にはいわゆる心臓型と称される5型、6型サブタイプが発現する。心臓型サブタイプは、Ca2+イオンにより直接抑制されることが特徴的に知られており、このことは電位依存性L型Ca2+チャネルから流入したCa2+が、アデニル酸シクラーゼを直接に抑制することを意味する。Ca2+流入は心筋の拍動ごとに変化するから、アデニル酸シクラーゼ活性とL型Ca2+チャネル活性は、拍動に応じた時間的位相差をもって変化することが予測される。 我々はこれらの前提に基づいて両者の分子の制御メカニズムを検討すると共に、双方向性の活性調節が時間的さらには空間的因子によってどのように制御されるのかを検討し、数理モデル化を行って多階層生体機能の統合因子として解明を試みた。 数理モデル計算からCa2+流入によるアデニル酸シクラーゼの直接抑制だけでは、長期的な時間的位相差を示すオシレーションが困難であることが分かった。さらにリン酸化や自律神経の活性化による刺激を組み入れることによって、位相差が維持できることがも分かってきた。とりわけこれまで行ってきたCell Designerを持ちいたパラメータの調節により、細胞内Ca2+濃度がオシレーションする諸条件を、Ca2+流入以外の因子を中心に検討した。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
経過はおおむね順調であったが、酵素活性の数理計算用のアッセイの最適化に予想以上の時間を要した。
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Strategy for Future Research Activity |
Ca2+流入による直接効果としてアデニル酸シクラーゼが直接されるかを、長期的な時間経過および位相差をもとに検討することが必要である。またリン酸化や自律神経の活性化メカニズムを概念上考慮することも重要であると考えられた。位相差維持に対する様々な因子を考案するとともに、Cell Designerを持ちいたパラメータの調節により、細胞内Ca2+濃度が位相差をもって変動する条件を、細胞外液からのCa2+の流入がある条件に加えて検討する。とりわけ我々の開発した心室性および心房性の不整脈モデルにおいて、不整脈誘因の諸条件を検討する。これまでの検討に基づき、将来の不整脈を中心とした心疾患における予測および治療開発を目指す。
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Research Products
(50 results)
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[Journal Article] Prostaglandin E2 inhibits elastogenesis in the ductus arteriosus via EP4 signaling.2014
Author(s)
Yokoyama U, Minamisawa S, Shioda A, Ishiwata R, Jin MH, Masuda M, Asou T, Sugimoto Y, Aoki H, Nakamura T, and Ishikawa Y
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Journal Title
Circulation.
Volume: 129
Pages: 487-496
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Three-dimensional multilayers of smooth muscle cells as a new experimental model for vascular elastic fiber formation studies.2014
Author(s)
Ishiwata R, Yokoyama U, Matsusaki M, Asano Y, Kadowaki K, Ichikawa Y, Umemura M, Fujita T, Minamisawa S, Shimoda H, Akashi M, Ishikawa Y
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Journal Title
Atherosclerosis.
Volume: 233
Pages: 590-600
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Epac1-dependent phospholamban phosphorylation mediates the cardiac response to stresses.2014
Author(s)
Okumura S, Fujita T, Cai W, Jin M, Namekata I, Mototani Y, Jin H, Ohnuki Y, Tsuneoka Y, Kurotani R, Suita K, Kawakami Y, Hamaguchi S, Abe T, Kiyonari H, Tsunematsu T, Bai Y, Suzuki S, Hidaka Y, Umemura M, Ichikawa Y, Yokoyama U, Sato M, Ishikawa F, Izumi-Nakaseko H, Adachi-Akahane S, Tanaka H, Ishikawa Y
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Journal Title
J Clin Invest.
Volume: 124
Pages: 2785-2801
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Store-operated Ca2+ entry (SOCE) Regulates Melanoma Proliferation and Cell Migration.2014
Author(s)
Umemura M, Baljinnyam E, Feske S, De Lorenzo MS, Xie LH, Feng X, Oda K, Makino A, Fujita T, Yokoyama U, Iwatsubo M, Chen S, Goydos JS, Ishikawa Y, and Iwatsubo K
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Journal Title
PloS One.
Volume: 9
Pages: e89292
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hyperthermia generated with ferucarbotran (Resovist®) in an alternating magnetic field enhances cisplatin-induced apoptosis of cultured human oral cancer cells2014
Author(s)
Sato I, Umemura M, Mitsudo K, Kioi M, Nakashima H, Iwai T, Feng X, Oda K, Miyajima A, Makino A, Iwai M, Fujita T, Yokoyama U, Okumura S, Sato M, Eguchi H, Tohnai I, and Ishikawa Y.
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Journal Title
J Physiol Sci.
Volume: 64
Pages: 177-183
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Type 5 Adenylyl Cyclase Increases Oxidative Stress by Transcriptional regulation of MnSOD via the Sirt1/FoxO3a Pathway.2013
Author(s)
Lai L, Yan L, Gao S, Hu CL, Hui G, Davidow A, Park M, Bravo C, Iwatsubo K, Ishikawa Y, Auwerx, J, Sinclair D, Vatner SF, and Vatner DE
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Journal Title
Circulation.
Volume: 127
Pages: 1692-1701
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A role for Piezo2 in EPAC1-dependent mechanical allodynia.2013
Author(s)
Eijkelkamp N, Linley JE, Torres JM, Bee L , Dickenson AH,Gringhuis M , Minett MS, Hong GS, Lee E, Oh U, Ishikawa Y, Zwartkuis FJ , Cox JJ, and Wood, JN
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Journal Title
Nature Commun.
Volume: 4
Pages: 1682
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Decreased Serum Osmolality Augments the Closure of the Ductus Arteriosus in Neonates.2013
Author(s)
Yokoyama U, Aoki R, Ichikawa Y, Iwasaki S, Seki K, Nishimaki S, Yokota S, Minamisawa S, Ishikawa Y
Organizer
The 86th Scientific Session, American Heart Association.
Place of Presentation
Dallas,USA
Year and Date
2013-11-16 – 2013-11-20
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[Presentation] A conventional anti-cancer drug designed artificially with ferromagnetic, EI2573M.2013
Author(s)
Iwai M, Umemura M, Sato I,Nagasako A, Feng X, Hoshino Y, Inoue S, Aoki I, Eguchi H,
Organizer
The 72nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association.
Place of Presentation
パシフィコ横浜(神奈川県)
Year and Date
2013-10-03 – 2013-10-05
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[Presentation] Targeted drug delivery system and magnetic resonance imaging with intrinsic ferromagnetic nano-particle compound.2013
Author(s)
Eguchi H, Hirata K, Kurotani R, Fukumura H, Singh D.J, Yamamoto M, Sato I, Umemura M, Yamamoto M, Nagashima Y, Ishikawa Y
Organizer
The 104th American Association for Cancer Research Annual meeting.
Place of Presentation
WashingtonDC, USA
Year and Date
2013-04-08 – 2013-04-12
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[Presentation] Thermochemotherapy with controlled drug delivery using a novel magnetic anti-cancer drug.2013
Author(s)
Sato I, Mitsudo K, Umemura M, Feng X, Fukumura H, Eguchi H, Nakashima H, Kioi M, Tohnai I,Ishikawa Y
Organizer
The 104th American Association for Cancer Research Annual meeting.
Place of Presentation
WashingtonDC, USA
Year and Date
2013-04-08 – 2013-04-12
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[Presentation] Novel thermo-chemotherapy using a new magnetic anti-cancer drug.2013
Author(s)
Sato I, Umemura M, Mitsudo K, Feng X, Baba J, Nakashima H, Kioi M, Eguchi H, Tohnai I, Ishikawa Y
Organizer
The 104th American Association for Cancer Research Annual meeting
Place of Presentation
WashingtonDC, USA
Year and Date
2013-04-08 – 2013-04-12
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