2013 Fiscal Year Annual Research Report
核内受容体を介した生体システム状態変動の細胞階層における解析
| Project Area | Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications |
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| Project/Area Number |
22136013
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
影近 弘之 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (20177348)
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| Project Period (FY) |
2010-06-23 – 2015-03-31
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| Keywords | 核内受容体 / レチノイド / ビタミンD / ビタミンK / 蛍光プローブ / アンドロゲン受容体 / ファーマコフォア / カルボラン |
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| Research Abstract |
核内受容体は、固有のリガンド依存的に特異的遺伝子の転写活性とタンパク質の量的な変動を引き起こし、様々な生命維持の根幹に関わる現象を厳密に調節している。すなわち、核内受容体リガンドは細胞階層における状態変動を起こし、より上位の各階層における機能制御に密接に関わっている。核内受容体が発揮する多彩な生物機能に関する理解と制御を目的として、本年度は以下の項目を行った。
１）レチノイドの新しい作用解析：幾つかのレチノイドがストア作動性カルシウム流入作用に対する阻害活性を有することを見いだした。本活性における構造活性相関がRAR、RXRに対する親和性とは必ずしも相関しないことがわかり、レチノイドの新しい作用気候が示唆された。
２）新規ファーマコフォアの探索:これまでに、脂溶性ファーマコフォアとしてホウ素クラスターであるカルボランの有用性を明らかにし、新規ビタミンD誘導体を創製してきた。より高活性な非ステロイド型ビタミンD誘導体の創製を目的に、その構造展開を図った。ビタミンD受容体とカルボラン含有リガンドとの共結晶の構造解析をもとに、新規骨格を有する分子を設計、合成した。幾つかの化合物にビタミンD活性が見られ、更なる構造展開の可能性を示した。
３）新規ビタミンK誘導体の創製:ビタミンKは骨組織や血管内皮細胞の石灰化作用を担うビタミンであるが、最近、様々な新しい作用が報告されている。これまでに確立した酸化代謝物の合成法を応用して、新たなビタミンK誘導体を設計、合成した。その結果、肝細胞増殖抑制効果や抗炎症作用を有する新規化合物を同定した。
４）核内受容体研究のための蛍光性プローブの創製:プロゲステロン受容体の蛍光性リガンド創製の知見をもとに、クマリン骨格を有するアンドロゲン受容体リガンドの創製を行った。その結果、アンドロゲン選択的なアンタゴニストを見いだし、その蛍光特性を明らかとした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
核内受容体の機能を制御するリガンド分子や受容体機能解析に有用な分子プローブの創製については、順調に進んでいる。これまでに創製した化合物をもとに、骨格構造や物性が異なり、ユニークな生物活性を有する化合物を見いだしている。今後は、これらの化合物を用いて、核内受容体が発揮する多彩な生物機能に関する理解と厳密な制御に向けた研究展開を行う予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究において、これまでに創製した各種核内受容体リガンドや分子プローブをもとに、より高活性で選択的な化合物の創製研究を進める。
核内受容体の多彩な生理機能を選択的に発揮もしくは抑制するリガンド分子の創製、核内、核外における核内受容体の機能解析のための蛍光性リガンドを開発し、それらを用いた各種核内受容体の機能解析を進める。本新学術領域研究の他の研究者との連携を一層強化し、研究を推進して行く。
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[Journal Article] Chemical library screening for WNK signalling inhibitors using fluorescence correlation spectroscopy.2013
Author(s)
Mori, T.; Kikuchi, E.; Watanabe, Y.; Fujii, S.; Ishigami-Yuasa, M.; Kagechika, H.; Sohara, E.; Rai, T.; Sasaki, S.; Uchida, S.
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Journal Title
Biochem. J.
Volume: 455
Pages: 339-345
DOI
Peer Reviewed
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