2014 Fiscal Year Annual Research Report
核内受容体を介した生体システム状態変動の細胞階層における解析
| Project Area | Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications |
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| Project/Area Number |
22136013
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
影近 弘之 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (20177348)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 核内受容体 / 遺伝子転写制御 / カルシウム濃度制御 / ケイ素含有生理活性物質 / 脂溶性ファーマコフォア / カルボラン / 蛍光センサー / クマリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
核内受容体群は、固有のリガンドと結合することにより特異的な遺伝子の転写活性とタンパク質の量的な変動を引き起こし、発生、代謝、恒常性といった生命維持の根幹に関わる現象を厳密に調節している。核内受容体機能制御分子の創製とバイオプローブ開発を基盤として、核内受容体が発揮する多彩な生物機能に関する理解と制御を目的として、本年度は以下の項目を行った。
１）新規ストア作動性カルシウム流入阻害剤の創製：化合物ライブラリーを用いたスクリーニングにより、ストア作動性カルシウム流入を阻害する化合物群を得た。その構造活性相関を明らかとし、それをもとに、新規化合物を設計、合成し、活性を評価した所、幾つかの化合物に濃度依存的なカルシウム濃度制御作用があることがわかった。
２）ケイ素官能基を有する核内受容体リガンドの創製：極性官能基としてシラノール基を有する核内受容体リガンドへの展開を図った。アンドロゲン受容体を標的として、受容体との相互作用の鍵となる部分にシラノール基を導入した化合物群を設計、合成した。これらの化合物はアンドロゲン受容体アンタゴニストとして機能したが、シラノール基の役割の解明は今後の課題となった。
３）脂溶性ファーマコフォアとしてカルボランを有する核内受容体リガンドの創製：カルボランを有するプロゲステロンアンタゴニストについて、エナンチオマー間の活性の差異を明らかとするため、リパーゼによる光学分割法を確立した。両エナンチオマーの活性を検討し、リガンドの特性とキラリティーに関する知見を得た。
４）特定の条件で機能する蛍光センサー分子の開発：蛍光性核内受容体リガンドに加えて、特定の部位における酵素反応や官能基変換により蛍光特性が変わる分子を開発した。これらは、生体内の環境変化を検出する手法へと応用可能である。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Screening with a Novel Cell-Based Assay for TAZ Activators Identifies a Compound That Enhances Myogenesis in C2C12 Cells and Facilitates Muscle Repair in a Muscle Injury Model.2014
Author(s)
Yang, Z. Y.; Nakagawa, K.; Sarkar, A.; Maruyama, J.; Iwasa, H.; Bao, Y. J.; Ishigami-Yuasa, M.; Ito, S.; Kagechika, H.; Hata, S.; Nishina, H.; Abe, S.; Kitagawa, M.; Hata, Y.
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Journal Title
Mol. Cell. Biol.
Volume: 34
Pages: 1607-1621
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Activation of liver X receptor suppresses the production of the IL-12 family of cytokines by blocking nuclear translocation of NF-kappa Bp502014
Author(s)
Canavan, M.; McCarthy, C.; Ben Larbi, N.; Dowling, J. K.; Collins, L.; O'Sullivan, F.; Hurley, G.; Murphy, C.; Quinlan, A.; Moloney, G.; Darby, T.; MacSharry, J.; Kagechika, H.; Moynagh, P.; Melgar, S.; Loscher, C. E.
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Journal Title
Innate Immun.
Volume: 20
Pages: 675-687
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Retinoic acid receptor-α up-regulates proopiomelanocortin gene expression in AtT20 corticotroph cells.2014
Author(s)
Uruno, A.; Saito-Hakoda, A.; Yokoyama, A.; Kogure, N.; Matsuda, K.; Parvin, R.; Shimizu, K.; Sato, I.; Kudo, M.; Yoshikawa, T.; Kagechika, H.; Iwasaki, Y.; Ito, S.; Sugawara, A.
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Journal Title
Endocr. J.
Volume: 61
Pages: 1105-1114
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Retinoid X receptor a attenuates host antiviral response by suppressing type I interferon.2014
Author(s)
Ma, F.; Liu, S.-Y.; Razani, B.; Arora, N.; Li, B.; Kagechika, H.; Tontonoz, P.; Nunez, V.; Ricote, M.; Cheng, G.
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Journal Title
Nat. Commun
Volume: 5
Pages: 5494
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Retinoic acid receptor signaling is required to maintain glucose-stimulated insulin secretion and β-cell mass.2014
Author(s)
Brun, P.-J.; Grijalva, A.; Rausch, R.; Watson, E.; Yuen, J. J.; Das, B. C.; Shudo, K.; Kagechika, H.; Leibel, R. L.; Blaner, W. S.
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Journal Title
FASEB J
Volume: 29
Pages: 671-683
DOI
Peer Reviewed
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