2022 Fiscal Year Annual Research Report
Comprehensive identification of self-ligands and understanding of immune network formation through self-recognition
| Project Area | Reevaluation of self recognition by immune system to decipher its physiological advantages and pathological risk |
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| Project/Area Number |
22H05185
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
和泉 自泰 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (70622166)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宇田 新介 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (20599609)
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| Project Period (FY) |
2022-06-16 – 2027-03-31
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| Keywords | 自己認識 / 自己成分 / 免疫センサー / オミクス計測 / 数理解析 / メタボロミクス / リピドミクス / プロテオミクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、「免疫センサー分子群が認識する自己成分の包括的同定」の課題を中心に研究開発を行った。微量の生体試料抽出液（1～10 mg DW/mL）から脂質分子の分離・分取・同定を同時に達成するためにLC/HRMSとTriVersa NanoMateを組み合わせたLC-TriVersa NanoMate/HRMS/MS解析システムの構築を行った。本システムを用いてマイクロプレートに分取した試料の活性画分の特定は、レポーター細胞アッセイにより行った。次に、活性画分に含まれる脂質分子の構造を決定するために、in-house リピドミクスデータベースを構築した。In-house リピドミクスデータベースには90種の脂質クラス、34種のアシル側鎖脂肪酸を対象にin silicoで予想した1万種以上の脂質分子種の保持時間、HRMS、主要なHRMS/MSフラグメント情報を格納した。リガンド候補化合物の構造推定は、活性画分に該当するHRMSスペクトルおよびHRMS/MSスペクトルと構築したin-house リピドミクスデータベース情報を照合することで実施した。実際に、LC-TriVersa NanoMate/HRMS/MSシステム、in-house リピドミクスデータベースおよびレポーター細胞アッセイを統合した解析プラットフォームを用いることでC型レクチン受容体（CLRs）の脂質リガンド分子の同定に成功した。また、来年度以降の探索において自己成分が未知の親水性代謝物である場合を想定し、60万種のin silico epimetabolite database（IEMDB）を基盤とした代謝物アノテーション解析システムの開発も同時並行で行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究課題（1）の「免疫センサー分子群が認識する自己成分の包括的同定」については、液体クロマトグラフィー高分解能タンデム質量分析 (LC/HRMS/MS) を基盤とした代謝物の分取・分析システムとレポーター細胞アッセイを融合した解析プラットフォームの開発におおよそ目途が立った。我々は、親水性から脂溶性までの幅広い代謝物に適応可能な前処理分画操作や各種クロマトグラフィー技術、ノンターゲットの質量分析、独自の低分子アノテーションライブラリーも有しているため、免疫センサーが認識する新規の内因性代謝物リガンドの探索に貢献できることが示唆される。実際に、これまで不明であったMAIT細胞が認識する新規の内生代謝物リガンドの同定に成功した。
研究課題（2）の「自己認識を介した免疫ネットワーク形成の数理モデルの構築」については、研究分担者の宇田らとともに、実験デザイン（どのようなデータをどの規模で取得する必要があるのか）および具体的な数理解析法について定期的に議論を重ねながら研究計画を立案している。
また、領域内のオミクス計測（メタボロミクス・リピドミクス・プロテオミクス）についても、既に2件の共同研究が完了し、4件のプロジェクトが進行中である。
以上のことから、現時点では、「おおむね順調に進展している」と考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究課題（1）の「免疫センサー分子群が認識する自己成分の包括的同定」については、引き続き、「高感度迅速分離・分析・分取・レポーター細胞アッセイ統合解析システム」の高度化を図る。特に、自己抗体が認識する自己抗原（14～60アミノ酸残基のペプチドと想定）の同定に資する新規の分析法の開発を予定している。さらに、開発した解析プラットフォームを使用して、山崎・三宅・改正・木村と共同で全ての自然免疫受容体に対して、あらゆる臓器由来抽出物を用いた総当たり相互作用解析を行い、自己リガンドの網羅的同定を進める。また、堀・山崎・瀬川・井貫らとT/B細胞受容体、自己抗体が認識する自己抗原の同定、浅野・山崎・三宅らと制御性単球を誘導する損傷組織由来自己成分の同定も同時並行で実施していく。
研究課題（2）の「自己認識を介した免疫ネットワーク形成の数理モデルの構築」については、宇田らと協議しながらオミクスデータの取得および予備データを用いた数理解析の検証を推進していく予定である。
また、領域内の先生方との共同研究（オミクス計測）についても引き続き精力的にサポートしていく。
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[Journal Article] Mycobacterial mycolic acids trigger inhibitory receptor Clec12A to suppress host immune responses.2023
Author(s)
Nishimura N, Tomiyasu N, Torigoe S, Mizuno S, Fukano H, Ishikawa E, Katano H, Hoshino Y, Matsuo K, Takahashi M, Izumi Y*, Bamba T, Akashi K, Yamasaki S*.
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Journal Title
Tuberculosis
Volume: 138
Pages: 102294
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Change in fatty acids composition of plasma triglyceride caused by a 2-week comprehensive risk management for diabetes: A prospective observational study of type 2 diabetes patients with supercritical fluid chromatography/mass spectrometry-based semi-target lipidomic analysis.2023
Author(s)
Taya N, Katakami N*, Ohmori K, Hosoe S, Watanabe H, Takahara M, Miyashita K, Nishizawa H, Konya Y, Obara S, Hidaka A, Nakao M, Takahashi M, Izumi Y, Shimomura I, Bamba T.
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Journal Title
Journal of Diabetes Investigation
Volume: 14(1)
Pages: 102-110
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Direct activation of microglia by β-glucosylceramide causes phagoptosis of neurons that exacerbates Gaucher disease.2023
Author(s)
Shimizu T, Schutt C R, Izumi Y, Tomiyasu N, Omahdi Z, Kano K, Takamatsu H, Aoki J, Bamba T, Kumanogoh A, Takao M, Yamasaki S*.
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Journal Title
Immunity
Volume: 56
Pages: 1-13
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] TFEB-mediated lysosomal exocytosis alleviates high fat diet?induced lipotoxicity in the kidney.2023
Author(s)
Nakmura J, Yamamoto T*, Takabatake Y, Namba-Hamano T, Minami S, Takahashi A, Matsuda J, Sakai S, Yonishi H, Maeda S, Matsui S, Matsui I, Hamano T, Takahashi M, Goto M, Izumi Y, Bamba T, Sasai M, Yamamoto M, Matsusaka T, Niimura F, Yanagita M, Nakamura S, Yoshimori T, Ballabio A, Isaka Y.
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Journal Title
JCI Insight
Volume: 8(4)
Pages: e162498
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Cholesterol sulfate limits neutrophil recruitment and gut inflammation during mucosal injury.2023
Author(s)
Morino K, Kunimura K*, Sugiura Y, Izumi Y, Matsubara K, Akiyoshi S, Maeda R, Hirotani K, Sakata D, Mizuno S, Takahashi S, Bamba T, Uruno T, Fukui Y*.
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Journal Title
Frontiers in Immunology
Volume: 14
Pages: 1131146
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Pharmacological intervention of cholesterol sulfate-mediated T cell exclusion promotes antitumor immunity.2022
Author(s)
Tatsuguchi T, Uruno T*, Sugiura Y, Oisaki K, Takaya D, Sakata D, Izumi Y, Togo T, Hattori Y, Kunimura K, Sakurai T, Honma T, Bamba T, Nakamura M, Kanai M, Suematsu M, Fukui Y*.
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Journal Title
Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume: 609
Pages: 183-188
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Remote solid cancers rewire hepatic nitrogen metabolism via host nicotinamide-N-methyltransferase.2022
Author(s)
Mizuno R, Hojo H, Takahashi M, Kashio S, Enya S, Nakao M, Konishi R, Yoda M, Harata A, Hamanishi J, Kawamoto H, Mandai M, Suzuki Y, Miura M, Bamba T, Izumi Y, Kawaoka S*.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 13(1)
Pages: 3346
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Delivery of ceramide phosphoethanolamine lipids to the cleavage furrow through the endocytic pathway is essential for male meiotic cytokinesis.2022
Author(s)
Kunduri G*, Si-Hung L, Valentina B, Vijaykrishna N, Harned A, Nagashima K, Blankenberg D, Izumi Y, Narayan K, Bamba T, Acharya U*, Acharya J K*.
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Journal Title
PLOS Biology
Volume: 20(9)
Pages: e3001599
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] In-needle pre-column derivatization for amino acid quantification (iPDAQ) using HPLC.2022
Author(s)
Soma Y, Izumi Y, Shimohira T, Takahashi M, Imado Y, Tominaga S, Tokito K, Hata K, Shinadama S, Oshiro M, Hayakawa Y, Bamba T*.
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Journal Title
Metabolites
Volume: 12(9)
Pages: 807
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Symbiotic bacteria-dependent expansion of MR1-reactive T cells causes pancreatitis in the absence of Bcl11b in lymphocytes.2022
Author(s)
Shibata K, Motozono C, Nagae M, Shimizu T, Ishikawa E, Motooka D, Okuzaki D, Izumi Y, Takahashi M, Fujimori N, Wing J B, Hayano T, Asai Y, Bamba T, Ogawa Y, Furutani-Seiki M, Shirai M, Yamasaki S*.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 13(1)
Pages: 6948
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] PDZD8-deficient mice accumulate cholesteryl esters in the brain as a result of impaired lipophagy.2022
Author(s)
Morita K, Wada M, Nakatani K, Matsumoto Y, Hayashi N, Yamahata I, Mitsunari K, Mukae N, Takahashi M, Izumi Y, Bamba T, Shirane M*.
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Journal Title
iScience
Volume: 25(12)
Pages: 105612
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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