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2015 Fiscal Year Annual Research Report

細胞骨格タンパク質の関わる抗腫瘍性発現機構の解明

Planned Research

Project AreaChemical Biology using bioactive natural products as specific ligands: identification of molecular targets and regulation of bioactivity
Project/Area Number 23102014
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

木越 英夫  筑波大学, 数理物質系, 教授 (90169839)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 北 将樹  筑波大学, 数理物質系, 准教授 (30335012)
Project Period (FY) 2011-04-01 – 2016-03-31
Keywordsアクチン / 抗腫瘍性 / アプリロニンA / 発現機構 / 高活性アナログ
Outline of Annual Research Achievements

強力な抗腫瘍性活性を持つ海洋産マクロライドであるアプリロニンAの作用機序を検討してきた結果、この化合物は、細胞内でまず主要な細胞骨格タンパク質であるアクチンと結合して、1:1複合体を生成し、さらにこの複合体が別の細胞骨格タンパク質であるチューブリンと結合して三元複合体を生成することを引き金として抗腫瘍性を示していることが明らかとなっている。そこで、その三元複合体の構造情報を得るために次の実験を行った。
これまでの構造活性相関研究で明らかになっている三元複合体生成のための必須の部分構造である(1)マクロライド側鎖部と(2)トリメチルセリン基を持つ必要最小限の大きさの人工類船体を合成した。この化合物はアクチンとは天然物と同程度に結合したが、チューブリンとは結合しなかった。合成した化合物とアクチンのドッキング計算を行ったところ、チューブリンとの結合に重要なトリメチルセリン基付近の配座が天然物と大きく異なることが分かった。そこで、今後は分子設計に計算化学を大いに導入することにより、高活性が期待できるアナログの開発を行う。
アクチンとの結合に重要な側鎖部について、アクチンと強力に結合する他の天然物から導入したハイブリッド化合物については、その合成研究を行った。不斉プロパルギル化を鍵反応として側鎖部を合成し、マクロラクトン部となるカルボン酸化合物と連結し、分子内Ni触媒Crカップリング反応を用いて、必要な全ての炭素骨格を持つ重要合成中間体を合成した。今後は、官能基変換を経て目的とするハイブリッド化合物を合成する予定である。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (15 results)

All 2016 2015

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 4 results,  Open Access: 1 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results)

  • [Journal Article] Total Synthesis of Mycalolides A and B through Olefin Metathesis2015

    • Author(s)
      Masaki Kita, Hirotaka Oka, Akihiro Usui, Tomoya Ishitsuka, Yuzo Mogi, Hidekazu Watanabe, Masaki Tsunoda, and Hideo Kigoshi
    • Journal Title

      Angew. Chem., Int. Ed.

      Volume: 54 Pages: 14174-14178

    • DOI

      10.1002/ange.201507795

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] 6-Amidopyrene as a label-assisted laser desorption/ionization (LA-LDI) enhancing tag: development of photoaffinity pyrene derivative2015

    • Author(s)
      Kozo Yoneda, Yaping Hu, Masaki Kita, and Hideo Kigoshi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 5 Pages: 17853

    • DOI

      10.1038/srep17853

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Marine Natural Products That Interfere with Multiple Cytoskeletal Protein Interactions2015

    • Author(s)
      Masaki Kita and Hideo Kigoshi
    • Journal Title

      Nat. Prod. Rep.

      Volume: 32 Pages: 534-542

    • DOI

      10.1039/C4NP00129J

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Recent Progress in the Synthetic Study of an Antitumor Marine Macrolide Aplyronine A and Related Molecules2015

    • Author(s)
      Ichiro Hayakawa and Hideo Kigoshi
    • Journal Title

      Heterocycles

      Volume: 91 Pages: 1137-1155

    • DOI

      10.3987/REV-14-809

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] 蛍光プローブを用いたアプリロニンA の標的タンパク質における結合位置解析2016

    • Author(s)
      瀬口由宇・山岸航大・北将樹・木越英夫
    • Organizer
      日本化学会 第96春季年会
    • Place of Presentation
      同志社大学 京田辺キャンパス(京都府京田辺市)
    • Year and Date
      2016-03-26
  • [Presentation] タンパク質-リガンド相互作用を解析する新しいケミカルプローブの開発2016

    • Author(s)
      米田耕三・胡亜萍・渡邊礼・北将樹・木越英夫
    • Organizer
      日本化学会 第96春季年会
    • Place of Presentation
      同志社大学 京田辺キャンパス(京都府京田辺市)
    • Year and Date
      2016-03-26
  • [Presentation] タンパク質-リガンド相互作用を解析するリガンド解離型アミドピレンプローブの開発2016

    • Author(s)
      胡亜萍・米田耕三・渡邊礼・北将樹・木越英夫
    • Organizer
      日本化学会 第96春季年会
    • Place of Presentation
      同志社大学 京田辺キャンパス(京都府京田辺市)
    • Year and Date
      2016-03-26
  • [Presentation] 閉環メタセシスを用いたミカロライドBの合成研究2016

    • Author(s)
      渡邉駿・岡大峻・北将樹・木越英夫
    • Organizer
      日本化学会 第96春季年会
    • Place of Presentation
      同志社大学 京田辺キャンパス(京都府京田辺市)
    • Year and Date
      2016-03-24
  • [Presentation] アプリロニンA-スウィンホライドA ハイブリッド化合物の合成研究2016

    • Author(s)
      高野敦弘・並木真悠・小倉寛敬・早川一郎・大好孝幸・木越英夫
    • Organizer
      日本化学会 第96春季年会
    • Place of Presentation
      同志社大学 京田辺キャンパス(京都府京田辺市)
    • Year and Date
      2016-03-24
  • [Presentation] タンパク質間相互作用を誘導するアプリロニンA の人工類縁体の合成と生物活性2016

    • Author(s)
      二木健太郎・高橋桃子・田邉健太・米田耕三・北将樹・木越英夫
    • Organizer
      日本化学会 第96春季年会
    • Place of Presentation
      同志社大学 京田辺キャンパス(京都府京田辺市)
    • Year and Date
      2016-03-24
  • [Presentation] Total synthesis of mycalolide B, an actin-depolymerizing marine macrolide2015

    • Author(s)
      Hirotaka Oka, Masaki Kita, Hideo Kigoshi
    • Organizer
      Pacifichem 2015
    • Place of Presentation
      Hawaii Convention Center,Hawaii, USA
    • Year and Date
      2015-12-18
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Evaluation of the binding site of aplyronine A on tubulin by genetic approach2015

    • Author(s)
      Kota Yamagishi, Kota Tsuchiya, Takumi Chinen, Takeo Usui, Masaki Kita, Hideo Kigoshi
    • Organizer
      Pacifichem 2015
    • Place of Presentation
      Hawaii Convention Center,Hawaii,USA
    • Year and Date
      2015-12-17
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Study on the novel chemical probes to analyze protein-ligand interactions2015

    • Author(s)
      Kozo Yoneda, Yaping Hu, Masaki Kita, Hideo Kigoshi
    • Organizer
      Pacifichem 2015
    • Place of Presentation
      Hawaii Convention Center,Hawaii,USA
    • Year and Date
      2015-12-17
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] タンパク質-リガンド相互作用を解析する新しいケミカルプローブの開発2015

    • Author(s)
      米田耕三・胡亜萍・北将樹・木越英夫
    • Organizer
      第57回天然有機化合物討論会
    • Place of Presentation
      神奈川県民ホール(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2015-09-09
  • [Presentation] タンパク質-リガンド相互作用を解析する光親和性ピレンプローブの開発2015

    • Author(s)
      胡亜萍・米田耕三・北将樹・木越英夫
    • Organizer
      新規素材探索研究会 第14回セミナー
    • Place of Presentation
      新横浜フジビューホテル(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2015-06-05

URL: 

Published: 2017-01-06  

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