脳内環境における封入体形成のメカニズム：封入体と神経細胞死の関連性について

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 23111003
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 服部 信孝 順天堂大学, 医学部, 教授 (80218510)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: パーキンソン病 / 封入体 / タンパク分解 / オートファジー / ドーパミン細胞 / 神経細胞死

Outline of Annual Research Achievements

神経変性には封入体の形成が伴うためタンパク分解系(プロテアソーム系とオートファジーリソソーム系)の異常が推定されてきた。しかし、そのような異常が根本的原因であるか否か、細胞内封入体自体が神経細胞死に対し保護的に作用するか否かは結論に至っていない。一方、脳でのオートファジーの障害は凝集体形成に関与することが知られているため、神経細胞選択的にオートファジーを欠損させることにより、封入体形成の影響を観察することが可能である。当研究班が着目するパーキンソン病はレビー小体と呼ばれる封入体を病理学的特徴とするが、他の神経変性疾患同様ドーパミン細胞の選択的変性機序ならびに凝集体形成機構は未だ不明である。そこでドーパミン神経特異的にオートファジーを欠損させたマウスを作製することにより、ドーパミン神経での凝集体形成過程ならびに細胞死への影響を観察してきた。これらオートファジー欠損マウスの脳病理学的特徴を明らかにすると共にパーキンソン病のモデル動物となりうるか検討した。
一方で、以前から解析を行ってきた本邦の常染色体優性の遺伝形式を呈する5家系からその原因遺伝子としてCHCHD2遺伝子を同定し報告した。CHCHD2はN末にミトコンドリア移行シグナルをもち、C末にはCHCHドメインを有する。ミトコンドリアに局在すろことは以前から知られていたがその機能については未だ不明な点が多い。ノックアウトマウスを作製しその機能解析を推進している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

凝集体形成モデルの作製に成功し解析が順調に進んでいる。さらには新規パーキンソン病の遺伝子を同定したところミトコンドリア関連遺伝子であることが判明したことから、以前から指摘されているパーキンソン病の病態のひとつであるミトコンドリア解析ツールとして今後利用できるため。

Strategy for Future Research Activity

凝集体形成モデルマウスを用いて封入体構成因子を同定することによりその形成過程を明らかにする。さらにはCHCHD2ノックアウトマウスの解析を推進しミトコンドリア異常とパーキンソン病発症の因果関係を解き明かす。

Research Products

• [Journal Article] CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson's disease: a genome-wide linkage and sequencing study. (2015)
  • Author(s): Funayama M, Ohe K, Amo T, Furuya N, Yamaguchi J, Saiki S, Li Y, Ogaki K, Ando M, Yoshino H, Tomiyama H, Nishioka K, Hasegawa K, Saiki H, Satake W, Mogushi K, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Toda T, Mizuno Y, Uchiyama Y, Ohno K, Hattori N
  • Journal Title: Lancet Neurol Volume: 14 Pages: 274-２82
  • DOI: doi: 10.1016/S1474-4422(14)70266-2.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification of novel biomarkers for Parkinson's disease by metabolomic technologies. (2015)
  • Author(s): Hatano T, Saiki S, Okuzumi A, Mohney RP, Hattori N.
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry. Volume: jnnp-2014 Pages: 2014-309676.
  • DOI: doi:10.1136/jnnp-2014-309676
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ABCG2 variant has opposing effects on onset ages of Parkinson's disease and gout. (2015)
  • Author(s): Matsuo H, Tomiyama H, Satake W, Chiba T, Onoue H, Kawamura Y, Nakayama A, Shimizu S, Sakiyama M, Funayama M, Nishioka K, Shimizu T, Kaida K, Kamakura K, Toda T, Hattori N, Shinomiya N.
  • Journal Title: Ann Clin Transl Neurol. Volume: 2 Pages: 302-306.
  • DOI: doi: 10.1002/acn3.167.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High frequency of beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) among patients with intellectual disability and young-onset parkinsonism. (2015)
  • Author(s): Nishioka K, Oyama G, Yoshino H, Li Y, Matsushima T, Takeuchi C, Mochizuki Y, Mori-Yoshimura M, Murata M, Yamasita C, Nakamura N, Konishi Y, Ohi K, Ichikawa K, Terada T, Obi T, Funayama M, Saiki S, Hattori N.
  • Journal Title: Neurobiol Aging. Volume: S0197 Pages: 54-58
  • DOI: doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.01.020
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Possible involvement of iron-induced oxidative insults in neurodegeneration. (2015)
  • Author(s): Asano T, Koike M, Sakata S, Takeda Y, Nakagawa T, Hatano T, Ohashi S, Funayama M, Yoshimi K, Asanuma M, Toyokuni S, Mochizuki H, Uchiyama Y, Hattori N, Iwai K.
  • Journal Title: Neurosci Lett. Volume: 588 Pages: 29-35
  • DOI: doi:10.1016/j.neulet.2014.12.052.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phosphorylation of mitochondrial polyubiquitin by PINK1 promotes Parkin mitochondrial tethering. (2014)
  • Author(s): Shiba-Fukushima K, Arano T, Matsumoto G, Inoshita T, Yoshida S, Ishihama Y, Ryu KY, Nukina N, Hattori N, Imai Y.
  • Journal Title: PLoS Genet. Volume: 10 Pages: e1004861.
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pgen.1004861.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lysine 63-linked polyubiquitination is dispensable for Parkin-mediated mitophagy. (2014)
  • Author(s): Shiba-Fukushima K, Inoshita T, Hattori N, Imai Y.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 289 Pages: 33131-6
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.C114.580944.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Parkin regulates kainate receptors by interacting with the GluK2 subunit. (2014)
  • Author(s): Maraschi A, Ciammola A, Folci A, Sassone F, Ronzitti G, Cappelletti G, Silani V, Sato S, Hattori N, Mazzanti M, Chieregatti E, Mulle C, Passafaro M, Sassone J.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 5 Pages: 5182.
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms6182.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Detailed analysis ofmitochondrial respiratory chain defects caused by loss of PINK1. (2014)
  • Author(s): Amo T, Saiki S, Sawayama T, Sato S, Hattori N.
  • Journal Title: Neurosci Lett. Volume: 580 Pages: 37-40
  • DOI: doi: 10.1016/j.neulet.2014.07.045.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of a Japanese family with LRRK2 p.R1441G-related Parkinson's disease. (2014)
  • Author(s): Hatano T, Funayama M, Kubo S, Mata IF, Oji Y, Mori A, Zabetian CP, Waldherr SM, Yoshino H, Oyama G, Shimo Y, Fujimoto K, Oshima H, Kunii Y, Yabe H, Mizuno Y, Hattori N.
  • Journal Title: Neurobiol Aging. Volume: Nov;35(11) Pages: e17-23
  • DOI: doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.05.025.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PINK1-mediated phosphorylation of Parkin boosts Parkin activity in Drosophila. (2014)
  • Author(s): Shiba-Fukushima K, Inoshita T, Hattori N, Imai Y.
  • Journal Title: PLoS Genet. Volume: Jun 5;10(6) Pages: e1004391
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pgen.1004391.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation by mitophagy (2014)
  • Author(s): Hattori N, Saiki S, Imai Y.
  • Journal Title: Int J Biochem Cell Biol. Volume: 53 Pages: 147-50
  • DOI: doi: 10.1016/j.biocel.2014.05.012.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] REST as a new therapeutic target for neurodegenerative disorders. (2014)
  • Author(s): Hattori N
  • Journal Title: Mov Disord. Volume: 29 Pages: 869
  • DOI: doi: 10.1002/mds.25910.
• [Journal Article] P150glued-associated disorders are caused by activation of intrinsic apoptotic pathway. (2014)
  • Author(s): Ishikawa K, Saiki S, Furuya N, Yamada D, Imamichi Y, Li Y, Kawajiri S, Sasaki H, Koike M, Tsuboi Y, Hattori N.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 9 Pages: e94645
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0094645.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] EIF4G1 gene mutations are not a common cause of Parkinson's disease in the Japanese population. (2014)
  • Author(s): Nishioka K, Funayama M, Vilariño-Güell C, Ogaki K, Li Y, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Kachergus JM, Cobb SA, Takahashi H, Mizuno Y, Farrer MJ, Ross OA, Hattori N.
  • Journal Title: Parkinsonism Relat Disord. Volume: 20 Pages: 659-61
  • DOI: doi:10.1016/j.parkreldis.2014.03.004.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evaluation of polyglutamine repeats in autosomal dominant Parkinson's disease. (2014)
  • Author(s): Yamashita C, Tomiyama H, Funayama M, Inamizu S, Ando M, Li Y, Yoshino H, Araki T, Ichikawa T, Ehara Y, Ishikawa K, Mizusawa H, Hattori N.
  • Journal Title: Neurobiol Aging. Volume: Jul;35(7) Pages: 1779.e17-21.
  • DOI: doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.022.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PARK2/Parkin-mediated mitochondrial clearance contributes to proteasome activation during slow-twitch muscle atrophy via NFE2L1 nuclear translocation. (2014)
  • Author(s): Furuya N, Ikeda S, Sato S, Soma S, Ezaki J, Oliva Trejo JA, Takeda-Ezaki M, Fujimura T, Arikawa-Hirasawa E, Tada N, Komatsu M, Tanaka K, Kominami E, Hattori N, Ueno T.
  • Journal Title: Autophagy. Volume: 10 Pages: 631-41
  • DOI: doi: 10.4161/auto.27785.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Pathogenesis of Parkinson's disease: Mechanistic insights from gene functions of monogenic forms of Parkinson's disease (2014)
  • Author(s): N. Hattori
  • Organizer: Yoshikuni Mizuno Lectureship Award, Plenary Session III; MDS-AOS Lectureship Awards, 4th AOPMC,
  • Place of Presentation: パタヤ、タイ
  • Year and Date: 2014-11-27 – 2014-11-30
  • Invited
• [Presentation] PINK-1によるParkin機能制御の分子基盤への影響 (2014)
  • Author(s): 今居譲、柴佳保里、井下強、服部信孝
  • Organizer: 第55回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [Presentation] 遺伝子パーキンソン病PARK9(ATP13A2)の分子機構とリソソームの障害 (2014)
  • Author(s): 佐藤栄人、小池正人、舩山学、金井数明、新井公人、内山安男、服部信孝．
  • Organizer: 第55回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [Presentation] 日本人パーキンソン病患者におけるα-シヌクレイン遺伝子新規変異の解析 (2014)
  • Author(s): 吉野浩代、西岡健弥、李元哲、舩山学、服部信孝．
  • Organizer: 第55回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [Presentation] PINK1, parkin過剰発現による細胞保護的なmitophagyの亢進がapoptosisを誘導する (2014)
  • Author(s): 河村美巴子、斉木臣二、古屋徳彦、今道洋子、天羽拓、矢野浩二郎、服部信孝
  • Organizer: 第55回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [Presentation] Parkin ノックアウトマウスにおける細胞骨格蛋白異常による機能障害 (2014)
  • Author(s): 江口博人、今泉美佳、塚口ケネス、舩山学、西岡健弥、波田野琢、斉木臣二、佐藤栄人、久保紳一郎、今居譲、永松信哉、服部信孝
  • Organizer: 第55回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [Presentation] ドーパミン分泌の生体内ライブイメージング (2014)
  • Author(s): 井下強、柴佳保里、梅崎勇次郎、今居譲、服部信孝
  • Organizer: 第55回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [Book] 12番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK8）、Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－ (2014)
  • Author(s): 富山弘幸、服部信孝．
  • Total Pages: 903(77-81)
  • Publisher: 日本臨床社
• [Book] 6番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK2）、Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－ (2014)
  • Author(s): 西岡健弥、服部信孝
  • Total Pages: 903(88-92)
  • Publisher: 日本臨床社
• [Book] 1番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK6, PARK7, PARK9(Kufor-Rakeb症候群), PARK10, PARK16）、Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－ (2014)
  • Author(s): 波田野琢、服部信孝
  • Total Pages: 903(93-98)
  • Publisher: 日本臨床社
• [Book] 16番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK17）､Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－ (2014)
  • Author(s): 舩山 学、安藤真矢、服部信孝
  • Total Pages: 903(82-85)
  • Publisher: 日本臨床社