脳内環境における封入体形成のメカニズム：封入体と神経細胞死の関連性について

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 23111003
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 服部 信孝 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80218510)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: パーキンソン病 / 封入体 / リソソーム / オートファジー / ドーパミン細胞 / ATP13A2 / GBA / CHCHD2

Outline of Annual Research Achievements

神経変性には封入体の形成が伴うためタンパク質分解系の異常が推定されている。しかしながら封入体形成が神経保護的に作用するのか否かは結論に至っていない。前年度から引き続きドーパミン細胞特異的にオートファジーを欠損するマウスを作製しその解析を継続した。マウスは高齢化と共に封入体の蓄積が亢進していることから細胞死ならびに行動異常の相関を詳細に検討した。その結果パーキンソン病のモデルとなりうる可能性を秘めていることが判明しつつある。一方で、遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子が次々と発見され、特に常染色体劣性の遺伝形式を呈する遺伝性パーキンソン病についてはAtp13a2(PARK9)、常染色体優性遺伝のものではCHCHD2(PARK12)を筆頭にそれらをコードするタンパク質の本来の機能が明らかになってきた。本年度は脳特異的にAtp13a2を欠損するノックアウトマウスを詳細に検討した。その結果Atp13a2の欠損はリソソームの機能障害をもたらし膜様の封入体が蓄積することが判明し投稿準備中である。CHCHD2についてはその局在からミトコンドリア機能に強く関与することが推測された。既にノックアウトマウスを作製済みであり高齢化に伴う変化を観察している。ショウジョウバエでの機能解析が先行状況にありCHCHD2の欠損はミトコンドリア内膜構造の変化を誘導し、ミトコンドリア機能障害をもたらすことが推測され論文投稿中である。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] FBXO7 mutations in Parkinson's disease and multiple system atrophy. (2016)
  • Author(s): Conedera S, Apaydin H, Li Y, Yoshino H, Ikeda A, Matsushima T, Funayama M, Nishioka K, Hattori N.
  • Journal Title: Neurobiol Aging. Volume: S0197-4580 Pages: 00004-X
  • DOI: doi:10.1016/j.neurobiolaging.2016.01.003.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Movement disorders: advances in 2015. (2016)
  • Author(s): Hattori N.
  • Journal Title: Lancet Neurol. Volume: 15 Pages: 8-9
  • DOI: doi: 10.1016/S1474-4422(15)00362-2.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Schizophrenia as a prodromal symptom in a patient harboring SNCA duplication. (2016)
  • Author(s): Takamura S, Ikeda A, Nishioka K, Furuya H, Tashiro M, Matsushima T, Li Y, Yoshino H, Funayama M, Morinobu S, Hattori N.
  • Journal Title: Parkinsonism Relat Disord. Volume: S1353-8020 Pages: 30028-1.
  • DOI: doi: 10.1016/j.parkreldis.2016.01.028.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ethambutol neutralizes lysosomes and causes lysosomal zinc accumulation. (2016)
  • Author(s): Yamada D, Saiki S, Furuya N, Ishikawa K, Imamichi Y, Kambe T, Fujimura T, Ueno T, Koike M, Sumiyoshi K, Hattori N.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 471 Pages: 109-116
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbrc.2016.01.171.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functional Neurons Generated from T Cell-Derived Induced Pluripotent Stem Cells for Neurological Disease Modeling (2016)
  • Author(s): Matsumoto T, Fujimori K, Andoh-Noda T, Ando T, Kuzumaki N, Toyoshima M, Tada H, Imaizumi K, Ishikawa M, Yamaguchi R, Isoda M, Zhou Z, Sato S, Kobayashi T, Ohtaka M, Nishimura K, Kurosawa H, Yoshikawa T, Takahashi T, Nakanishi M, Ohyama M, Hattori N, Akamatsu W, Okano H.
  • Journal Title: Stem Cell Reports. Volume: 6 Pages: 422-435
  • DOI: doi: 10.1016/j.stemcr.2016.01.010.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson's disease: a genome-wide linkage and sequencing study. (2015)
  • Author(s): Funayama M, Ohe K, Amo T, Furuya N, Yamaguchi J, Saiki S, Li Y, Ogaki K, Ando M, Yoshino H, Tomiyama H, Nishioka K, Hasegawa K, Saiki H, Satake W, Mogushi K, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Toda T, Mizuno Y, Uchiyama Y, Ohno K, Hattori N
  • Journal Title: Lancet Neurol Volume: 14 Pages: 274-２82
  • DOI: doi: 10.1016/S1474-4422(14)70266-2.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] VPS29-VPS35 intermediate of retromer is stable and may be involved in the retromer complex assembly process. (2015)
  • Author(s): Fuse A, Furuya N, Kakuta S, Inose A, Sato M, Koike M, Saiki S, Hattori N.
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: 589 Pages: 1430-1436
  • DOI: doi:10.1016/j.febslet.2015.04.040.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Parkinson's Disease-Associated Protein Kinase LRRK2 Modulates Notch Signaling through the Endosomal Pathway. (2015)
  • Author(s): Imai Y, Kobayashi Y, Inoshita T, Meng H, Arano T, Uemura K, Asano T, Yoshimi K, Zhang CL, Matsumoto G, Ohtsuka T, Kageyama R, Kiyonari H, Shioi G, Nukina N, Hattori N, Takahashi R.
  • Journal Title: PLoS Genet. Volume: 11 Pages: (9):e1005503.
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pgen.1005503.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mitochondrial targeting sequence variants of the CHCHD2 gene are a risk for Lewy body disorders. (2015)
  • Author(s): Ogaki K, Koga S, Heckman MG, Fiesel FC, Ando M, Labbe C, Lorenzo-Betancor O, Moussaud-Lamodiere EL, Soto-Ortolaza AI, Walton RL, Strongosky AJ, Uitti RJ, McCarthy A, Lynch T, Siuda J, Opala G, Rudzinska M, Krygowska-Wajs A, Nishioka K, Funayama M, Hattori N, et al.
  • Journal Title: Neurology Volume: 85 Pages: 2016-2025
  • DOI: doi:10.1212/WNL.0000000000002170.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Generation and characterization of novel conformation-specific monoclonal antibodies for α-synuclein pathology. (2015)
  • Author(s): Vaikath NN, Majbour NK, Paleologou KE, Ardah MT, van Dam E, van de Berg WD, Forrest SL, Parkkinen L, Gai WP, Hattori N, Takanashi M, Lee SJ, Mann DM, Imai Y, Halliday GM, Li JY, El-Agnaf OM.
  • Journal Title: Neurobiol Dis. Volume: 79 Pages: 81-99
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2015.04.009.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] パーキンソン病の病態：遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子からのアプローチ（ワークショップ） (2015)
  • Author(s): 服部信孝
  • Organizer: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会）
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル、神戸市
  • Year and Date: 2015-12-03 – 2015-12-03
• [Presentation] パーキンソン病の変性部位におけるアストロサイトの検討、［PD2-21]ポスター (2015)
  • Author(s): 高梨 雅史、服部 信孝
  • Organizer: 第33回日本神経治療学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場・イベントホール、名古屋
  • Year and Date: 2015-11-27 – 2015-11-27
• [Presentation] Clinicogenetic study of CHCHD2 in patients with autosomal dominant familial Parkinson's disease, Poster, XXII World Congress of Neurology, Casa Piedra, Centro de Eventos, Congresos y Exhibiciones (2015)
  • Author(s): Hattori N, Funayama M.
  • Organizer: XXII World Congress of Neurology, World Congress of Neurology 2015
  • Place of Presentation: Santiago, Chili
  • Year and Date: 2015-11-01 – 2015-11-01
• [Presentation] CHCHD2は家族性パーキンソン病の新規原因遺伝子である (2015)
  • Author(s): 舩山 学、服部 信孝
  • Organizer: 第9回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • Place of Presentation: 品川プリンスホテル、東京
  • Year and Date: 2015-10-15 – 2015-10-17
• [Presentation] CHCHD2 is novel gene for autosomal dominant Parkinson's disease, -Neurodegenerative disorders in cells to animals- Symposium"At the Bench" (2015)
  • Author(s): Funayama M, Hattori N.
  • Organizer: 10th Annual Genetic Epidemiology of Parkinson's Disease Consortium (GEO-PD)
  • Place of Presentation: Roppongi Academyhills 49, Tokyo
  • Year and Date: 2015-10-02 – 2015-10-02
• [Presentation] Pathological perspective on autophagy lysosome pathway in Parkinson's disease, -Neurodegenerative disorders in cells to animals- Symposium "At the Bench" (2015)
  • Author(s): Sato S, Hattori N.
  • Organizer: 10th Annual Genetic Epidemiology of Parkinson's Disease Consortium (GEO-PD)
  • Place of Presentation: Roppongi Academyhills 49, Tokyo
  • Year and Date: 2015-10-02 – 2015-10-02
• [Presentation] Hot Topic: Neuropathology of PINK1 homozygous mutation: Lewy-independent nigral degeneration resembling parkin mutatioｎ, (2015)
  • Author(s): Takanashi M, Hattori N.
  • Organizer: 10th Annual Genetic Epidemiology of Parkinson's Disease Consortium (GEO-PD）
  • Place of Presentation: Roppongi Academyhills 49, Tokyo
  • Year and Date: 2015-10-02 – 2015-10-02
• [Presentation] 脳内環境における封入体形成のメカニズム：封入体と神経細胞死の関連性について（演題名：新規遺伝性パーキンソン病からの解析から）（口演） (2015)
  • Author(s): 服部信孝
  • Organizer: 文科省科研費補助金「新学術領域研究」 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻、、平成27年度夏のワークショップ
  • Place of Presentation: 軽井沢プリンスホテルウエスト、軽井沢
  • Year and Date: 2015-09-25 – 2015-09-25
• [Presentation] オートファジー欠損マウスにおける封入体形成機構の解明（ポスター） (2015)
  • Author(s): 佐藤栄人、服部信孝．
  • Organizer: 文科省科研費補助金「新学術領域研究」 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻、平成27年度夏のワークショップ
  • Place of Presentation: 軽井沢プリンスホテルウエスト、軽井沢
  • Year and Date: 2015-09-25 – 2015-09-25
• [Book] 7．大脳変性疾患、II 錐体外路系疾患、1～9、臨床神経内科学、第6版1刷 監修；平山惠造、編集；廣瀬源二郎、田代邦雄、葛原茂樹 (2016)
  • Author(s): 服部信孝
  • Total Pages: 406-441(968)
  • Publisher: 南山堂、東京
• [Book] パーキンソン病・アルツハイマー型認知症、コエンザイムQ10の基礎と応用 (2015)
  • Author(s): 頼高朝子、服部信孝．
  • Total Pages: 97-104(230)
  • Publisher: 編者：日本コエンザイムQ協会、発行所：丸善プラネット㈱、発売所：丸善出版（株）