2014 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Brain Environment |
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| Project/Area Number |
23111005
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
内匠 透 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, シニアチームリーダー (00222092)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 遺伝子 / 脳、神経 / 脳神経疾患 / 神経科学 / 動物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者らは統合失調症の薬理モデルマウスの解析の中でRNA結合タンパク質であるTLS/FUSを同定し、神経細胞、特に樹状突起における機能解析を行ってきた。TLSはアミノ酸526残基のDNA/RNA結合蛋白質であり、QGSYドメイン(QGSY)、グリシン領域(G)、RNA認識モチーフ(RRM)、二つのアルギニン•グリシン領域(RG)に挟まれたZnフィンガー領域(ZF)を持つ。TLSは主に核内に存在するが、細胞質内とも行き来している。TLSはmRNAの転写、mRNAのスプライシング、核外へのRNAの輸送などを含め、非常に多彩な作用を持つことが知られている。また我々はRNA結合タンパク質TLSが神経細胞において核のみならず樹状突起及びスパインに存在し、スパインの形態形成に重要なこと、グルタミン酸シグナル依存的に樹状突起シャフトからスパインに移行すること、またスパイン形態に関与するmRNAを運搬し、それらの輸送にはアクチンモーターであるmyosin-Vaが関与することなどを明らかにしてきた。2009年にTLS/FUSが筋萎縮性側索硬化症（ALS）の原因遺伝子であることが報告された後、世界中でTLSの研究が盛んになったが我々はそれ以前からTLSの神経系での機能解析に取り組む世界で唯一のグループである。
本研究では、RNA結合タンパク質TLSを中心に家族性ALS病因遺伝子の神経細胞における機能を解析し、またTLS関連（結合）タンパク質を体系的に同定することにより、RNAプロセシングや細胞内輸送と神経変性の関係を明らかにすることを目的とする。さらに、脳内環境としてのグリア細胞等、非神経細胞との関連を明らかにすることにより、神経変性機構のあらたなパラダイムを提唱する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TLS/FUSはRNA結合タンパクとして知られており、その機能不全によるRNA代謝異常がALSの病態に深く関わっている可能性が以前から指摘されてきた。また、TLS/FUSとRNAの関わりとしては、TLS/FUSがNEAT1長鎖ノンコーディングRNA（NEAT1）を中心として形成され核内構造体、パラスペックルの主要構成因子であることが報告されている。そこで、TLS/FUSとパラスペックル形成の関係についての解析を進めている。現在までに、TLS KO細胞ではパラスペックルの形成がほとんど見られないこと、さらに、KO細胞でもパラスペックルの構造の中心となるNEAT1_2 lncRNAの転写は起こっているが、構造体として成熟しないことがわかった。
細胞骨格に関連する現象として、細胞の硬さ、および硬さに対する 感受性が考えられる。例えば、神経組織は柔らかい組織であり、柔らかい基質上で間葉系幹細胞を培養すると神経分化が促進されることから、神経細胞の生存に適した環境は柔らかい環境であると考えられる。また、通常パラスペックルは神経細胞にはみられないが、ALS初期の神経細胞にはパラスペックルが出現することが報告されている。そこで我々は、組織の硬さ、あるいは硬さに対する感受性がALSをはじめとする神経変性疾患の病態に関わっている可能性を考えた。神経細胞が硬すぎる環境におかれたとき（周辺の硬さの変化）、あるいは神経細胞が過剰に硬さを感じるとき（感受性の変化）に神経細胞に異常が生じ、パラスペックルが出現するという仮説を考え、細胞を培養する基質の硬さとパラスペックルの形成に関連性があるかを調べた。
マウス胎仔線維芽細胞（MEF）を硬さの異なるポリアクリルアミドゲル上で培養した予備実験においては、ゲルが柔らかくなるほどパラスペックルの出現頻度や大きさが減少する傾向がみられた。これは我々の仮説を支持する結果であり、今後は神経細胞や変異TLS発現細胞についても調べる必要がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
LS/FUSノックアウトマウス胎仔能において、MenaのスプライシングバリアントであるMenainsertの発現が増加する。そこで、MenaおよびMenainsertの機能を野生型（WT）およびTLS/FUSノックアウト（KO）マウス胎仔由来初代神経細胞を用いて調べることにより、TLS/FUSとMenaが細胞骨格を介して密接に関連しながら神経細胞の機能や挙動を制御し、その破綻が神経変性疾患の病態に影響している可能性を検討する。
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[Journal Article] Model mice for 15q11-13 duplication syndrome exhibit late onset obesity and altered lipid metabolism2015
Author(s)
Kishimoto, R., Tamada, K., Liu, X., Okubo, H., Ise, S., Ohta, H., Ruf, S., Nakatani, J., Kohno, N., Spitz, F. and Takumi, T
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Journal Title
Hum. Mol. Genet.
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] FUS/TLS deficiency causes behavioral and pathological abnormalities distinct from amyotrophic lateral sclerosis.2015
Author(s)
Kino, Y., Washizu, C., Kurosawa, M., Yamada, M., Miyazaki, H., Akagi, T., Hashikawa, T., Doi, H., Takumi, T., Hicks, G.G., Hattori, N., Shimogori, T., Nukina, N.
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Journal Title
Acta Neuropathol. Commun.
Volume: 25
Pages: 24
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Role for neonatal D-serine signaling: prevention of physiological and behavioral deficits in adult Pick1 knockout mice.2015
Author(s)
Nomura, J., Jaaro-Peled, H., Lewis, E., Nunez-Abades, P., Huppe-Gourgues, F., Cash-Padgett, T., Emiliani, F., Kondo, M. A., Furuya, A., Landek-Salgado, M. A., Ayhan, Y., Kamiya, A., Takumi, T., Huganir, R., Pletnikov, M., O’Donnell, P. and Sawa, A.
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Journal Title
Mol. Psychiatry
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A novel protein, CHRONO, functions as a core component of the mammalian circadian clock.2014
Author(s)
Goriki, A., Hatanaka, F., Myung J., Kim, J., Yoritaka, T., Tanoue, S., Abe, T., Kiyonari, H., Fujimoto, K., Kato, Y., Todo, T., Matsubara, A., Forger, D. and Takumi, T.
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Journal Title
PLoS Biol.
Volume: 12
Pages: e1001839
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Enhanced synapse remodeling as a common phenotype in mouse models of autism.2014
Author(s)
Isshiki, M., Tanaka, S., Kuriu, T., Tabuchi, K., Takumi, T. and Okabe, S.
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Journal Title
Nat. Commun.
Volume: 5
Pages: 4742
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Deficits in cerebellar plasticity and motor learning in a copy number variation mouse model of autism spectrum disorder.2014
Author(s)
Pichon, C., Kloth, A. D., Grasselli, G., Titley, H. K., Nakayama, H., Hashimoto, K., Wan, V., Simmons, D. H., Eissa, T., Nakatani, J., Cherskov, A., Miyazaki, T., Watanabe, M., Takumi T., Kano, M., Wang S. S-H. and Hansel, C.
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Journal Title
Nat. Commun.
Volume: 5
Pages: 5586
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Deficits in cerebellar plasticity and motor learning in a copy number variation mouse model of autism spectrum disorder2014
Author(s)
Claire Piochon, Alexander D Kloth, Giorgio Grasselli, Heather K Titley, Hisako Nakayama, Kouichi Hashimoto, Vivian Wan, Dana H Simmons, Tahra Eissa, Jin Nakatani, Adriana Cherskov, Taisuke Miyazaki, Masahiko Watanabe, Toru Takumi, Masanobu Kano, Samuel S-H Wang, Christian Hansel
Organizer
Neuroscience 2014
Place of Presentation
Washignton Convention Center (Washington DC, USA)
Year and Date
2014-11-15 – 2014-11-19
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