毒性伝達機構の分子イメージングを基軸とした神経変性疾患研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 23111009
• Research Institution: National Institute of Radiological Sciences
• Principal Investigator: 樋口 真人 国立研究開発法人放射線医学総合研究所, 分子イメージング研究センター, チームリーダー (10373359)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 認知症 / イメージング / タウタンパク / 神経炎症 / モデル動物 / アルツハイマー病

Outline of Annual Research Achievements

１）毒性因子のイメージングと病態解析：タウ病変をポジトロン断層撮影（PET）で可視化するプローブであるPBB3と、PBB3誘導体および他所で作製されたプローブの比較を行った。その結果、一部のプローブはアルツハイマー病患者脳においても、PBB3と部分的にしか結合が競合しないことが判明した。また、非アルツハイマー型タウ疾患である進行性核上性麻痺患者脳においては、PBB3とこれらのプローブは、全く結合様式が異なることが示された。従って、プローブの結合を指標として、各種タウ疾患で毒性を発揮しうる多様なタウ重合体のタイピングが可能になると考えられた。

２）毒性因子蓄積と神経炎症・神経細胞死の相互関係のイメージング：PBB3を用いた二光子レーザー顕微鏡イメージングにより、タウ病変モデルであるrTg4510マウスのタウ病変形成や、形成された病変が神経細胞ごと消失する様子を、個々の病変ごとに数ヶ月間にわたって追跡可能になった。これにより、rTg4510マウスにおけるPBB3陽性タウ病変のturnoverは1-2週間と、きわめて速いことが明らかになった。また、Tet-offシステムを利用して、同マウスのタウ過剰発現を阻害すると、タウ病変新生速度が減少するのみならず、タウ病変を有する神経細胞の消失速度も減少することが分かった。その際に、トランスロケータータンパク（TSPO）のPETにより捉えられる神経炎症も減弱し、MRIで捉えられる神経細胞死と脳萎縮も抑えられた。このことから、病的タウによって誘導される炎症性グリアが、タウ病変を有する神経細胞を攻撃して死に至らしめるが、Tet-offによりタウ過剰発現が止まると、炎症性グリアも誘導されなくなり、神経細胞への攻撃も減少すると推測された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ブリティッシュコロンビア大学(カナダ)
  • Country Name: CANADA
  • Counterpart Institution: ブリティッシュコロンビア大学
• [Int'l Joint Research] カロリンスカ研究所(スウェーデン)
  • Country Name: SWEDEN
  • Counterpart Institution: カロリンスカ研究所
• [Int'l Joint Research] ペンシルバニア大学/メイヨー・クリニック(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: ペンシルバニア大学/メイヨー・クリニック
• [Int'l Joint Research] ウルム大学(ドイツ)
  • Country Name: GERMANY
  • Counterpart Institution: ウルム大学
• [Int'l Joint Research] ソウル大学(韓国)
  • Country Name: KOREA (REP. OF KOREA)
  • Counterpart Institution: ソウル大学
• [Journal Article] TASP0434299: A novel pyridopyrimidin-4-one derivative as a radioligand for vasopressin V1B receptor. (2016)
  • Author(s): Koga K, Yoshinaga M, Uematsu Y, Nagai Y, Miyakoshi N, Shimoda Y, Fujinaga M, Minamimoto T, Zhang MR, Higuchi M, Ohtake N, Suhara T, Chaki S
  • Journal Title: J Pharmacol Exp Ther Volume: 357 Pages: 495-508
  • DOI: 10.1124/jpet.116.232942.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A new method to quantify tau pathologies with 11C-PBB3 PET using reference tissue voxels extracted from brain cortical gray matter. (2016)
  • Author(s): Kimura Y, Endo H, Ichise M, Shimada H, Seki C, Ikoma Y, Shinotoh H, Yamada M, Higuchi M, Zhang MR, Suhara T
  • Journal Title: EJNMMI Res Volume: 6 Pages: 24
  • DOI: 10.1186/s13550-016-0182-y.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] [11C]TASP457, a novel PET ligand for histamine H3 receptors in human brain. Eur J Nucl Med Mol Imaging. (2016)
  • Author(s): Kimura Y, Seki C, Ikoma Y, Ichise M, Kawamura K, Takahata K, Moriguchi S, Nagashima T, Ishii T, Kitamura S, Niwa F, Endo H, Yamada M, Higuchi M, Zhang MR, Suhara T
  • Journal Title: Eur J Nucl Med Mol Imaging Volume: 1 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1007/s00259-016-3332-6
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Development of TASP0410457 (TASP457), a novel dihydroquinolinone derivative as a PET radioligand for central histamine H3 receptors. (2016)
  • Author(s): Koga K, Maeda J, Tokunaga M, Hanyu M, Kawamura K, Ohmichi M, Nakamura T, Nagai Y, Seki C, Kimura Y, Minamimoto T, Zhang MR, Fukumura T, Suhara T, Higuchi M.
  • Journal Title: EJNMMI Res Volume: 6 Pages: 11
  • DOI: 10.1186/s13550-016-0170-2.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Imaging the role of toll-like receptor 4 on cell proliferation and inflammation after cerebral ischemia by positron emission tomography. (2016)
  • Author(s): Moraga A, Gomez-Vallejo V, Cuartero MI, Szczupak B, San Sebastian E, Markuerkiaga I, Pradillo JM, Higuchi M, Llop J, Moro MA, Martin A, Lizasoain I
  • Journal Title: J Cereb Blood Flow Metab Volume: 36 Pages: 702-708
  • DOI: 10.1177/0271678X15627657.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Imaging Multimodalities for Dissecting Alzheimer's Disease: Advanced Technologies of Positron Emission Tomography and Fluorescence Imaging. (2015)
  • Author(s): Shimojo M, Higuchi M, Suhara T, Sahara N
  • Journal Title: Front Neurosci Volume: 9 Pages: 482
  • DOI: 10.3389/fnins.2015.00482.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Development of 1-N-(11)C-Methyl-L- and -D-Tryptophan for pharmacokinetic imaging of the immune checkpoint inhibitor 1-Methyl-Tryptophan. (2015)
  • Author(s): Xie L, Maeda J, Kumata K, Yui J, Zhang Y, Hatori A, Nengaki N, Wakizaka H, Fujinaga M, Yamasaki T, Shimoda Y, Higuchi M, Suhara T, Wang F, Zhang MR
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 5 Pages: 16417
  • DOI: 10.1038/srep16417.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Development of Novel PET Probes for Central 2-Amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl)propionic Acid Receptors. (2015)
  • Author(s): Oi N, Tokunaga M, Suzuki M, Nagai Y, Nakatani Y, Yamamoto N, Maeda J, Minamimoto T, Zhang MR, Suhara T, Higuchi M
  • Journal Title: J Med Chem Volume: 58 Pages: 8444-8462
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00712.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Distinct binding of amyloid imaging ligands to unique amyloid-β deposited in the presubiculum of Alzheimer's disease. (2015)
  • Author(s): Ji B, Chen CJ, Bando K, Ashino H, Shiraishi H, Sano H, Kasahara H, Minamizawa T, Yamada K, Ono M, Zhang MR, Seki C, Farde L, Suhara T, Higuchi M
  • Journal Title: J Neurochem Volume: 135 Pages: 859-866
  • DOI: 10.1111/jnc.13293
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Dementia with Lewy bodies can be well-differentiated from Alzheimer's disease by measurement of brain acetylcholinesterase activity-a [11C]MP4A PET study. (2015)
  • Author(s): Shimada H, Hirano S, Sinotoh H, Ota T, Tanaka N, Sato K, Yamada M, Fukushi K, Irie T, Zhang MR, Higuchi M, Kuwabara S, Suhara T
  • Journal Title: Int J Geriatr Psychiatry Volume: 30 Pages: 1105-1113
  • DOI: 10.1002/gps.4338.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PET Quantification of Tau Pathology in Human Brain with 11C-PBB3. (2015)
  • Author(s): Kimura Y, Ichise M, Ito H, Shimada H, Ikoma Y, Seki C, Takano H, Kitamura S, Shinotoh H, Kawamura K, Zhang MR, Sahara N, Suhara T, Higuchi M
  • Journal Title: J Nucl Med Volume: 56 Pages: 1359-1365
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.160127.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification of a major radiometabolite of [11C]PBB3. (2015)
  • Author(s): Hashimoto H, Kawamura K, Takei M, Igarashi N, Fujishiro T, Shiomi S, Watanabe R, Muto M, Furutsuka K, Ito T, Yamasaki T, Yui J, Nemoto K, Kimura Y, Higuchi M, Zhang MR
  • Journal Title: Nucl Med Biol Volume: 42 Pages: 905-910
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2015.08.006.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] [18F]FEBMP: Positron Emission Tomography Imaging of TSPO in a Model of Neuroinflammation in Rats, and in vitro Autoradiograms of the Human Brain. (2015)
  • Author(s): Tiwari AK, Ji B, Yui J, Fujinaga M, Yamasaki T, Xie L, Luo R, Shimoda Y, Kumata K, Zhang Y, Hatori A, Maeda J, Higuchi M, Wang F, Zhang MR
  • Journal Title: Theranostics Volume: 26 Pages: 961-969
  • DOI: 10.7150/thno.12027.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] In vivo PET imaging of the α4β2 nicotinic acetylcholine receptor as a marker for brain inflammation after cerebral ischemia. (2015)
  • Author(s): Martin A, Szczupak B, Gomez-Vallejo V, Domercq M, Cano A, Padro D, Munoz C, Higuchi M, Matute C, Llop J
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 36 Pages: 5998-6009
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3670-14.2015.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Conformational heterogeneity of tau lesions captured by PET and its clinical significance (2016)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: 14th International Athens/Springfield Symposium on Advances in Alzheimer Therapy
  • Place of Presentation: Athens, Greece
  • Year and Date: 2016-03-11
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Tau imaging and neurodegeneration (2016)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: 6th International Society of Radiation Neurobiology Conference
  • Place of Presentation: 長崎県長崎市
  • Year and Date: 2016-02-13
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Imaging tau: lessons learned relevant to alpha-synuclein imaging (2015)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: Workshop on In Vivo Molecular Imaging of alpha-synuclein
  • Place of Presentation: Stockholm, Sweden
  • Year and Date: 2015-12-18
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Neuroimaging-based biomarkers of neurodegenerative dementias (2015)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: World Engineering Conference and Convention 2015
  • Place of Presentation: 京都府京都市
  • Year and Date: 2015-12-01
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 認知症イメージングのこれから：次世代イメージングで何が分かるか (2015)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: 第4回 東北信神経変性疾患治療研究会
  • Place of Presentation: 長野県長野市
  • Year and Date: 2015-11-20
  • Invited
• [Presentation] New neuroimaging tools for FTD syndromes and their clinical application (2015)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: Asia-Pacific FTD & MND Meeting
  • Place of Presentation: Sydney, Australia
  • Year and Date: 2015-10-08
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 認知症モデル動物開発とイメージングバイオマーカー開発の相互促進 (2015)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: 第34回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 青森県青森市
  • Year and Date: 2015-10-04
  • Invited
• [Presentation] Tracking tau pathogenesis in living brains (2015)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: 9th International Congress of the Asian Society Against Dementia
  • Place of Presentation: 熊本県熊本市
  • Year and Date: 2015-09-15
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Novel proteinopathy based tracers for diagnosis (2015)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: 19th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2015-08-20
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 認知症におけるタウイメージング (2015)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: 新潟県脳機能解析研究会
  • Place of Presentation: 新潟県新潟市
  • Year and Date: 2015-08-20
  • Invited
• [Presentation] 認知症分子病理の生体画像化 (2015)
  • Author(s): 樋口真人
  • Organizer: 第29回日本医学会総会
  • Place of Presentation: 京都府京都市
  • Year and Date: 2015-04-12
  • Invited