2015 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Regulation of polarity signaling during morphogenesis, remodeling, and breakdown of epithelial tubular structure |
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| Project/Area Number |
23112008
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
佐邊 壽孝 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40187282)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小根山 千歳 愛知県がんセンター(研究所), 感染腫瘍学部, 部長 (90373208)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 乳癌 / 腎名細胞がん / 癌間充識悪性 / 薬剤耐性 / p53変異 / メバロン酸合成経路 / Arf6 / LPA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1) 乳癌の浸潤転移・薬剤耐性分子機構とその診断・阻害法の発見
悪性乳癌の多くにArf6蛋白質とそのシグナル伝達因子AMAP1が高発現しており、浸潤・転移を促がすことを明らかにしていたが、今回、悪性乳癌には本来は間充織細胞に見られるEPB41L5が強く発現し、AMAP1の結合相手となり浸潤転移を促進することを明らかにした。従って、本Arf6経路は、悪性癌特異的な間充織型経路である。さらに、Arf6活性化にメバロン酸経路活性が必須であることを分子的詳細と共に明らかにした。癌抑制遺伝子TP53の変異はメバロン酸経路を活性するが、この発見は、TP53変異がどのように乳癌悪性度進展に関わるのかも明らかにした。また、Arf6-AMAP1-EPB41L5経路が、浸潤転移だけではなく、薬剤耐性の根本であることも明らかとなった。これら成果は、乳癌の再発や予後不良に対する明確なバイオマーカーを呈示し、同時に、その治療法も示したものである。
2) 腎明細胞癌の浸潤・転移性並びに薬剤抵抗性の分子基盤の解明
脂質メディエーターであるリゾフォスファチジン酸(LPA)が腎明細胞癌の悪性度促進因子であることを詳細な分子機構と共に明らかにした。これまでLPAはRho活性を介して癌悪性度に関与すると考えられてきたが、別の低分子量G蛋白質Arf6も活性化し、癌の浸潤転移、並びに、薬剤抵抗性を促進すること、その際、Arf6が作動させる細胞内シグナル経路はRhoを必要としない、間充織特異的経路であることを明らかにした。病理標本解析から、Arf6経路因子群の高発現は患者予後不良と強い統計的相関を示し、腎明細胞癌の悪性度や薬剤耐性を診断するための優れたバイオマーカーとなることも明らかとなることも示した。腎臓は体液の様々な調節をするが、LPAは体液においても容易に産生される。今回の成果は、腎明細胞癌の悲壮な悪性度進展の主な原因とその対処可能性を明らかにしたものである。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] P53- and mevalonate pathway-driven malignancies require Arf6 for metastasis and drug resistance.2016
Author(s)
Hashimoto, A., Oikawa, T., Hashimoto, S., Sugino, H., Yoshikawa, A., Otsuka, Y., Handa, H., Onodera, Y., Nam, J.M., Oneyama, C., Okada, M., Fukuda M. and Sabe, H.
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Journal Title
J Cell Biol.
Volume: 213
Pages: 81-95
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Lysophosphatidic acid activates Arf6 to promote the mesenchymal malignancy of renal cancer.2016
Author(s)
Hashimoto, S,. Mikami, S., Sugino, H., Yoshikawa, A., Hashimoto, A., Onodera, Y., Furukawa, S., Handa, H., Oikawa, T., Okada, Y., Oya, M. and Sabe, H.
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Journal Title
Nat. Commun.
Volume: 7
Pages: 10656
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Fer tyrosine kinase oligomer mediates and amplifies Src-induced tumor progression.2016
Author(s)
Oneyama, C., Yoshikawa, Y., Ninomiya, Y., Iino, T., Tsukita, S. and Okada, M.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 35
Pages: 501-512
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Grb2 promotes cancer invasive activities via EGF-induced GEP100-Arf6 pathway2015
Author(s)
Toshi Menju, Naoto Imamura, Shinya Neri, Hiroyuki Cho, Takao Nakanishi, Kei Shikuma, Terumasa Sowa, Makoto Sonobe, Hisataka Sabe, Stephan M Feller, Hiroshi Date
Organizer
第１８回欧州癌学会、第４０回欧州癌治療学会 共催
Place of Presentation
Messe Wien Exhibition & Congress Center（ウィーン・オーストリア）
Year and Date
2015-09-25 – 2015-09-29
Int'l Joint Research
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