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2013 Fiscal Year Annual Research Report

転写環境制御による代謝応答と酸化ストレス応答のクロストーク

Planned Research

Project AreaCrosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites
Project/Area Number 23116002
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

本橋 ほづみ  東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (00282351)

Project Period (FY) 2011-07-25 – 2016-03-31
Keywords遺伝子 / 代謝 / がん / ストレス応答
Research Abstract

PI3K-Akt経路の活性化状態におけるNrf2の機能増強の、生体における意義を明らかにするために、肝臓特異的なPten::Keap12重欠損マウス(PK-Albマウス)の表現型を詳細に解析した。PK-Albマウスは顕著な肝肥大を呈し、組織学的な検討では胆管様の管腔構造の増生が認められ、生後1ヶ月程度で致死となった。Pten::Keap1::Nrf23重欠損マウスの解析から、これらの表現型がすべてNrf2に依存することがわかった。以上の結果から、PI3K-Akt経路の活性化状態においてNrf2は、細胞増殖の促進に加えて、胆管細胞と肝細胞という細胞系列特異性の決定にも影響をあたえることが明らかになった。(Taguchi et al., Mol Cell Biol 2014)
さらに、Nrf2による細胞増殖促進効果が、増殖シグナルの生理的な活性化の範囲で観察されるか否かを、門脈結紮による肝臓の代償性肥大を評価系として検討した。まず、代償性肥大の過程にある肝細胞で、PI3K-Akt経路が一過性に活性化することを確認した。そこで、Nrf2が恒常的に安定化しているKeap1欠損マウスで門脈結紮を行うと、非結紮葉は野生型マウスに比較して顕著に肥大した。また、Keap1欠損マウス肝でのNrf2標的遺伝子の発現は、通常状態に比較して、門脈結紮後の非結紮葉で顕著に増加していた。すなわち、肝の代償性肥大時には増殖シグナルがNrf2機能を増強させて肝細胞増殖を促進するものと考えられる。Keap1欠損マウスの肝臓において、非結紮葉とコントロール葉のNrf2の標的遺伝子の発現を比較すると、前者において2-3倍程度の発現増加が認められたことから、生理的な増殖シグナル存在下で、Nrf2は標的遺伝子の発現を増加させ、細胞増殖の促進をもたらすといえる。(Shirasaki et al., Hepatology, in press)

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定では、平成23, 24年度にNrf2の複合体解析とChIP-シーケンス解析を実施することにしていた。しかし、がん細胞におけるNrf2の機能解析についての論文作成と論文改訂作業が予想外に長期化し、また、「代謝物によるNrf2機能の制御機構:IDH1変異分子の作用によりNrf2の機能抑制がもたらされる分子機構とその意義」の実験を先行させたことから、これらの条件検討の開始が遅れた。しかし、平成25年度には、Nrf2複合体解析の条件検討と2回の質量分析を実施することができた。一方、肝再生における代謝リプログラミングの解析は、予定よりも早く進行し、平成25年度中に2報の論文がMol Cell BiolとHepatologyとに受理された。

Strategy for Future Research Activity

[1]Nrf2による同化反応制御機構
Nrf2複合体解析 肝細胞でNrf2が活性化しているKeap1f/f::Albumin-Cre (K-Alb)マウスと、肝細胞でPI3K-Akt経路とNrf2がともに活性化しているPtenf/f::Keap1f/f::Albumin-Cre (PK-Alb)マウスから内因性のNrf2複合体を精製して、質量分析によりその構成因子の違いを定量的に比較する。現在、K-AlbマウスからNrf2複合体の予備的な解析結果が得られているので、今後、PK-Albマウスの複合体の精製を行う。
[2]代謝物によるNrf2機能の制御機構
NRF2が恒常的に安定化している細胞(A549細胞、H2126細胞など)と、NRF2の誘導的活性化が認められる細胞 (HBE1細胞、H292細胞など)に対して、野生型IDH1とIDH1 R132Hを導入して安定発現細胞を樹立し、NRF2の機能発現に対するIDH1 R132Hの効果の違いを検討する。 また、IDH1変異体過剰発現マウスを作成する。全身性にIDH1 R132Hを発現するトランスジェニックマウスを作成し、親電子性物質に対するKeap1-Nrf2系の応答が正常であるかを検討する。

  • Research Products

    (46 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (12 results) (of which Peer Reviewed: 10 results) Presentation (33 results) (of which Invited: 11 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Hematopoietic stem and progenitor cell activation during chronic dermatitis provoked by constitutively active aryl-hydrocarbon receptor driven by Keratin14 promoter.2014

    • Author(s)
      Murakami S, Yamamoto M*, and Motohashi H* (* corresponding authors)
    • Journal Title

      Toxicol Sci

      Volume: 138 Pages: 47-58

    • DOI

      10.1093/toxsci/kft273

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Keap1-Nrf2 system regulates cell fate determination of hematopoietic stem cells.2014

    • Author(s)
      Murakami S, Shimizu R, Romeo P-H, Yamamoto M*, and Motohashi H*. (* corresponding authors)
    • Journal Title

      Genes Cells

      Volume: 19 Pages: 239-253

    • DOI

      10.1111/gtc.12126.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] NRF2 immunolocalization in human breat cancer patients as a prognostic factor.2014

    • Author(s)
      Onodera Y, Motohashi H, Takagi K, Miki Y, Shibahara Y, Watanabe M, Ishida T, Hirakawa H, Sasano H, Yamamoto M, and Suzuki T.
    • Journal Title

      Endocri Relat Cancer

      Volume: 21 Pages: 241-252

    • DOI

      10.1530/ERC-13-0234.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Nrf2 enhances cholangiocyte expansion in Pten-deficient livers.2014

    • Author(s)
      Taguchi K, Hirano I, Itoh T, Tanaka M, Miyajima A, Suzuki A, Motohashi H*, and Yamamoto M*. (* corresponding authors)
    • Journal Title

      Mol Cell Biol

      Volume: 34 Pages: 900-913

    • DOI

      10.1128/MCB.01384-13.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Disruption of the Hbsl1-Myb locus causes hereditary persistence of fetal hemoglobin in mouse.2013

    • Author(s)
      Suzuki M, Yamazaki H, Mukai HY, Motohashi H, Shi L, Tanabe O, Engel JD and Yamamoto M.
    • Journal Title

      Mol Cell Biol

      Volume: 33 Pages: 1687-1695

    • DOI

      10.1128/MCB.01617-12.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Regulatory nexus of synthesis and degradation deciphers cellular Nrf2 expression levels.2013

    • Author(s)
      Suzuki T, Shibata T, Takaya K, Shiraishi K, Kohno T, Kunitoh H, Tsuta K, Furuta K, Goto K, Hosoda F, Sakamoto H, Motohashi H and Yamamoto M.
    • Journal Title

      Mol Cell Biol

      Volume: 33 Pages: 2402-2412

    • DOI

      10.1128/MCB.00065-13.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] NF-E2 p45 is important for establishing normal function of platelets.2013

    • Author(s)
      Fujita R, Takayama-Tsujimoto M, Satoh H, Gutiérrez L, Aburatani H, Fujii S, Sarai A, Bresnick EH, Yamamoto M*, and Motohashi H* (* corresponding authors)
    • Journal Title

      Mol Cell Biol

      Volume: 33 Pages: 2659-2670

    • DOI

      10.1128/MCB.01274-12

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Transforming growth factor-&βinduces transcription factors MafK and Bach1 to suppress expression of the heme oxygenase-1 gene.2013

    • Author(s)
      Okita Y, Kamoshida A, Suzuki H, Itoh K, Motohashi H, Igarashi K, Ogami T, Koinuma D, Kato M.
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 288 Pages: 20658-20667

    • DOI

      10.1074/jbc.M113.450478.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Phosphorylation of p62 activates the Keap1-Nrf2 pathway during selective autophagy.2013

    • Author(s)
      Ichimura Y, Waguri S, Sou YS, Kageyama S, Hasegawa J, Ishimura R, Saito T, Yang Y, Kouno T, Fukutomi T, Hoshii T, Hirao A, Takagi K, Mizushima T, Motohashi H, Lee MS, Yoshimori T, Tanaka K, Yamamoto M, Komatsu M.
    • Journal Title

      Mol Cell

      Volume: 51 Pages: 618-631

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2013.08.003.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Toward clinical application of the Keap1-Nrf2 pathway.2013

    • Author(s)
      Suzuki T, Motohashi H, and Yamamoto M*.
    • Journal Title

      Trends Pharmacol. Sci.

      Volume: 34 Pages: 340-346

    • DOI

      10.1016/j.tips.2013.04.005.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] がん細胞におけるKeap1-Nrf2制御系の機能と役割2013

    • Author(s)
      村上昌平、本橋ほづみ
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 247 Pages: 811-818

  • [Journal Article] 環境応答破綻がもたらす炎症の慢性化機構2013

    • Author(s)
      森口 尚、本橋ほづみ、山本雅之
    • Journal Title

      Bio Clinica

      Volume: 28(12) Pages: 12-23

  • [Presentation] Nrf2 promotes compensatory liver hypertrophy after portal vein branch ligation in mice.2014

    • Author(s)
      Keiichi Shirasaki, Keiko Taguchi, Michiaki Unno, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto.
    • Organizer
      The Environmental Response IV
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20140228-20140302
  • [Presentation] Nrf2 enhances cholangiocyte expansion in Pten-deficient livers.2014

    • Author(s)
      Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto.
    • Organizer
      The Environmental Response IV
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20140228-20140302
  • [Presentation] Nrf2 and Adh3 cooperates in cytoprotection from oxidative stress.2014

    • Author(s)
      Maki Goto, Hiroshi Kitamura, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Takeshi Haseba, Toshio Akimoto, Teruko Yamamoto, Masayuki Yamamoto, Hozumi Motohashi.
    • Organizer
      The Environmental Response IV
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20140228-20140302
  • [Presentation] Functional analysis of Keap1-Nrf2 system in hematopoietic stem cells.2014

    • Author(s)
      Shohei Murakami, Masayuki Yamamoto, Hozumi Motohashi.
    • Organizer
      The Environmental Response IV
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20140228-20140302
  • [Presentation] Real-time in vivo monitoring of inflammatory status exploiting human interleukin-6 BAC luciferase transgenic mice.2014

    • Author(s)
      Jun Takai, Makiko Hayashi, Hozumi Motohashi, Takashi Moriguchi, Masayuki Yamamoto.
    • Organizer
      The Environmental Response IV
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20140228-20140302
  • [Presentation] Regulatory nexus of synthesis and degradation deciphers cellular Nrf2 expression levels.2014

    • Author(s)
      Takafumi Suzuki, Tatsuhiro Shibata, Kai Takaya, Kouya Shiraishi, Takashi Kohno, Hideo Kunitoh, Koji Tsuta, Koh Furuta,Koiichi Goto, Fumie Hosoda, Hiromi Sakamoto, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto.
    • Organizer
      The Environmental Response IV
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20140228-20140302
  • [Presentation] Future of the Keap1-Nrf2 pathway.2014

    • Author(s)
      Hozumi Motohashi
    • Organizer
      The Environmental Response IV
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20140228-20140302
    • Invited
  • [Presentation] Crosstalk between redox regulation and cell proliferation.2014

    • Author(s)
      Hozumi Motohashi
    • Organizer
      International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa & Symposium on Drug Discovery in Academics.
    • Place of Presentation
      金沢
    • Year and Date
      20140123-20140124
    • Invited
  • [Presentation] 門脈枝結紮による代償的肝肥大におけるNrf2の役割2013

    • Author(s)
      田口恵子、白崎圭一、本橋ほづみ、山本雅之
    • Organizer
      新学術研究「修飾シグナル病」若手ワークショップ
    • Place of Presentation
      伊香保
    • Year and Date
      20131021-20131023
  • [Presentation] 肝毒性物質による肝肥大における転写因子Nrf2の役割2013

    • Author(s)
      田口恵子、本橋ほづみ、伊藤暢、田中稔、宮島篤、山本雅之
    • Organizer
      フォーラム2013:衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      博多
    • Year and Date
      20130911-20130913
  • [Presentation] NF-E2 p45 is important for establishing normal function of platelets.2013

    • Author(s)
      Rie Fujita, Hiroyuki Aburatani, Emery H Bresnick, Masayuki Yamamoto, Hozumi Motohashi.
    • Organizer
      42nd Annual Scientific Meeting of ISEH.
    • Place of Presentation
      Vienna, Austria
    • Year and Date
      20130822-20130825
  • [Presentation] The atomospheric scanning electron microscope (ASEM) observes the critical moment of platelet generation from megakaryocytes in solution.2013

    • Author(s)
      Sato C, Nishiyama H, Maruyama Y, Ebihara T, Suga M, Yamamoto M and Motohashi H.
    • Organizer
      Microscopy & Microanalysis 2013
    • Place of Presentation
      Indianapolis, Indiana, USA.
    • Year and Date
      20130804-20130808
  • [Presentation] Two distinct mechanisms for degradation of a transcription factor Nrf2.2013

    • Author(s)
      Taguchi K, Motohashi H, Yamamoto M.
    • Organizer
      The 35th NAITO Conference“The Ubiquitin-Proteasome System: From Basic Mechanisms to Pathophysiological Roles”
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      20130709-20130712
  • [Presentation] Nrf2 enhances a hepatotoxin-induced hepatic cell expansion.2013

    • Author(s)
      Taguchi K, Motohashi H, Yamamoto M.
    • Organizer
      The XIII International Congress of Toxicology (ICT2013)
    • Place of Presentation
      Seoul, Korea
    • Year and Date
      20130630-20130704
  • [Presentation] 造血幹細胞・前駆細胞におけるKeap1-Nrf2制御系の役割の解明

    • Author(s)
      村上昌平、本橋ほづみ、山本雅之
    • Organizer
      日本生化学会東北支部第79会例会
    • Place of Presentation
      仙台
  • [Presentation] 生体防御におけるNrf2制御系とAdh3の協調作用の重要性

    • Author(s)
      後藤まき、長谷場健、鈴木教郎、山本照子、山本雅之、本橋ほづみ
    • Organizer
      日本生化学会東北支部第79会例会
    • Place of Presentation
      仙台
  • [Presentation] Contribution of Nrf2 pathway to metabolic reprogramming during cell proliferation.

    • Author(s)
      Hozumi Motohashi, Keiichi Shirasaki, Yoichiro Mitsuishi, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto.
    • Organizer
      第86回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
  • [Presentation] 門脈枝結紮による代償性肝肥大におけるNrf2の役割

    • Author(s)
      白崎圭一、田口恵子、本橋ほづみ、海野倫明、山本雅之
    • Organizer
      第86回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
  • [Presentation] Regulatory nexus of synthesis and degradation deciphers cellular Nrf2 expression levels.

    • Author(s)
      鈴木隆史、柴田龍弘、高屋快、本橋ほづみ、山本雅之
    • Organizer
      第86回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
  • [Presentation] 肝毒性物質による肝肥大におけるNrf2の貢献

    • Author(s)
      田口恵子、本橋ほづみ、伊藤暢、田中稔、宮島篤、山本雅之
    • Organizer
      第86回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
  • [Presentation] Nrf2制御系とAdh3の協調作用による生体防御機構の解析

    • Author(s)
      後藤まき、長谷場健、鈴木教郎、山本雅之、山本照子、本橋ほづみ
    • Organizer
      第86回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
  • [Presentation] Contribution of Keap1-Nrf2 pathway to metabolic reprogramming during cell proliferation.

    • Author(s)
      Hozumi Motohashi, Keiichi Shirasaki, Yoichiro Mitsuishi, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto.
    • Organizer
      International Symposium on Transcription and Metabolism
    • Place of Presentation
      淡路島
  • [Presentation] Contribution of Keap1-Nrf2 pathway to metabolic reprogramming and cell proliferation.

    • Author(s)
      Hozumi Motohashi, Keiichi Shirasaki, Yoichiro Mitsuishi, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto.
    • Organizer
      France-Japan Cancer, International Scientific Coordination Network
    • Place of Presentation
      Toulouse, France
  • [Presentation] 細胞増殖におけるKeap1-Nrf2酸化ストレス応答機構の役割

    • Author(s)
      本橋ほづみ、白崎圭一、光石陽一郎、田口恵子、山本雅之
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸
  • [Presentation] がん細胞における酸化ストレス応答と代謝リプログラミング

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      武田薬品 癌創薬ユニットセミナー
    • Place of Presentation
      藤沢
    • Invited
  • [Presentation] Keap1-Nrf2ストレス応答機構によるがん細胞の代謝リプログラミング

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      東北大学加齢医学研究所 集談会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Invited
  • [Presentation] Keap1-Nrf2制御系によるストレス応答と代謝リプログラミング

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      名古屋大学大学院基盤医学特論 特徴あるプログラム Cancer Science Course
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Invited
  • [Presentation] 巨核球におけるレッドックス制御と血小板機能

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      第24回日本生体防御学会学術総会
    • Place of Presentation
      熊本
    • Invited
  • [Presentation] Keap1-Nrf2ストレス応答機構による代謝リプログラミングと細胞増殖

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      TARAセミナー
    • Place of Presentation
      つくば
    • Invited
  • [Presentation] Keap1-Nrf2制御系によるストレス応答と代謝リプログラミング

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      第6回Symphony
    • Place of Presentation
      東京
    • Invited
  • [Presentation] 細胞増殖におけるKeap1-Nrf2酸化ストレス応答機構の役割

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      第1回がんと代謝研究会
    • Place of Presentation
      鶴岡
    • Invited
  • [Presentation] Keap1-Nrf2制御系によるストレス応答と代謝リプログラミング

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      第383回東北医学会例会シンポジウム
    • Place of Presentation
      仙台
    • Invited
  • [Presentation] Keap1-Nrf2制御系によるストレス応答と代謝リプログラミング

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      東北薬科大学セミナー
    • Place of Presentation
      仙台
    • Invited
  • [Remarks] 東北大学加齢医学研究所 加齢制御研究部門 遺伝子発現制御分野

    • URL

      http://www2.idac.tohoku.ac.jp/dep/ger/

URL: 

Published: 2015-05-28  

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