2015 Fiscal Year Annual Research Report
転写環境制御による代謝応答と酸化ストレス応答のクロストーク
Project Area | Crosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites |
Project/Area Number |
23116002
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Research Institution | Tohoku University |
Principal Investigator |
本橋 ほづみ 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (00282351)
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Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2016-03-31
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Keywords | 代謝 / 転写因子 |
Outline of Annual Research Achievements |
[1]NRF2による同化反応制御機構 PI3K-AKTシグナルが活性化した状態におけるNRF2の機能変換メカニズムを明らかにするために、肝細胞でPI3K-AKT経路とNRF2がともに活性化しているPtenf/f::Keap1f/f::Albumin-Cre (PK-Alb)マウスから内因性のNRF2複合体を精製することに成功した。その結果、メディエーター複合体、SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体をはじめとして、幾つかの核内受容体などと相互作用していることがわかった。さらに、肝細胞でPI3K-AKT経路は活性化せず、NRF2のみが活性化しているKeap1f/f::Albumin-Cre (K-Alb)マウスから内因性のNRF2複合体をも精製することに成功した。これら2種類のNRF2複合体を比較から、いくつかの共役因子が、PI3K-AKT経路の活性化によるNRF2依存性転写活性の増強をもたらすメカニズムに関与していることが示唆された。 [2]代謝物によるエピゲノム制御機構 IDH1 R132Hを全身で過剰発現するトランスジェニックマウスを作成し、マウスの各臓器における2ヒドロキシグルタル酸の定量を行ったところ、意外にも、野生型マウスの精巣で、2ヒドロキシグルタル酸が顕著に高いレベルであることを見出した。詳しく調べると、精巣特異的な乳酸脱水素酵素LDHCが2オキソグルタル酸を還元して2ヒドロキシグルタル酸を産生することが、in vitroの実験から示されていた。そこで、CRISPR-CAS9法によりLdhc欠損マウスを作成したところ、予想どおり、精巣における2ヒドロキシグルタル酸レベルが激減した。しかも、当該変異を有する雄マウスは不妊であることがわかった。さらに、当該雄マウスの精子のDNAメチル化がやや低下していることが観察されたことから、精巣の2ヒドロキシグルタル酸が、精子形成時のエピゲノム制御に関与している可能性が明らかになった。
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Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Syndecan 4 mediates Nrf2-dependent expansion of bronchiolar progenitors that protect against lung inflammation2016
Author(s)
Santoso A, Kikuchi T, Tode N, Hirano T, Komatsu R, Damayanti T, Motohashi H, Yamamoto M, Kojima T, Uede T, Nukiwa T, Ichinose M
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Journal Title
Mol Therapy
Volume: 24
Pages: 41-52
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The transcription factor Bach2 is phosphorylated at multiple sites in murine B cells but a single site prevents its nuclear localization2016
Author(s)
Ando R, Shima H, Tamahara T, Sato Y, Watanabe-Matsui M, Kato H, Sax N, Motohashi H, Taguchi K, Yamamoto M, Nio M, Maeda T, Ochiai K, Muto A, Igarashi K
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 291
Pages: 1826-1840
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] NRF2 is a key target for prevention of noise-induced hearing loss by reducing oxidative damage of cochlea2016
Author(s)
Honkura Y, Matsuo H*, Murakami S, Sakiyama M, Mizutari K, Shiotani A, Yamamoto M, Morita I, Shinomiya N, Kawase T, Katori Y, and Motohashi H*
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 6
Pages: 10329
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Compound mouse mutants of bZIP transcription factors Mafg and Mafk reveal a regulatory network of non-crystallin genes associated with cataract2015
Author(s)
Agrawal SA, Anand D, Siddam AD, Kakrana A, Dash S, Scheiblin DA, Dang CA, Terrell AM, Waters SM, Singh A, Motohashi H, Yamamoto M, Lachke SA
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Journal Title
Hum Genet
Volume: 134
Pages: 717-735
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Histone deacetylase inhibitor restores surfactant protein-C expression in alveolar-epithelial type II cells and attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in vivo2015
Author(s)
Ota C, Yamada M, Fujino N, Motohashi H, Tando Y, Takei Y, Suzuki T, Takahashi T, Kamata S, Makiguchi T, Yamaya M, Kubo H
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Journal Title
Exp Lung Res
Volume: 41
Pages: 422-434
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The subcellular localization and activity of cortactin is regulated by acetylation and interaction with Keap12015
Author(s)
Ito A, Shimazu T, Maeda S, Shah AA, Tsunoda T, Iemura S, Natsume T, Suzuki T, Motohashi H, Yamamoto M, Yoshida M
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Journal Title
Sci Signal
Volume: 8
Pages: 404
DOI
Peer Reviewed
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