代謝シグナルが投射されるゲノム領域の同定と転写環境調節機構の解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Crosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites
• Project/Area Number: 23116006
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 矢作 直也 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (60420246)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 転写複合体

Outline of Annual Research Achievements

代謝シグナルを受けた遺伝子発現制御機構の中で、転写因子が特定のゲノムDNA配列を読み取る「目」となって作用するには、複数の核内因子とゲノム上で複合体を構成することが重要である。研究代表者は、エネルギー代謝シグナルの解析のための個体を用いたアッセイ系として、in vivo Ad-luc解析法を確立してきた。本研究では、このin vivo Ad-luc解析法に、さらに我々が独自に開発したゲノム上の全転写因子を網羅した発現ライブラリー (TFEL：Transcription Factor Expression Library) を用いた転写複合体解析法を組み合わせ、様々なエネルギー代謝シグナルが投射されるゲノム上の領域を同定し、その領域上におけるエピゲノム情報を含めた転写環境制御機構の解明を通じて、最終的には、エネルギー貯蔵と消費のバランス制御の転写調節機構の全体像を明らかにすることを目指す。

平成25年度においては、従来より進めてきた中性脂肪合成系の転写調節カスケードの解析をさらに進め、SREBP-1cの上流のKLF15遺伝子の、さらにその上流の調節因子の探索、ならびに、「絶食シグナル」を受けて動く他の経路の解析を進めた。また上記により得られた代謝シグナル投射領域上にどのような転写因子複合体が形成されているかを、我々が独自に開発したTFEL scan法ならびに、その改良版であるTFEL Multi-scan法を用いて解析を行った。

さらに各複合体構成要素因子のメチル化・アセチル化などの分子修飾の状態についても探索を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

KLF15上流のcis-element解析をほぼ完了し、転写複合体解析へと進むことが出来たので、順調に進展していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

KLF15上流のcis-element(代謝シグナル投射領域)についてTFEL scan・TFEL Multi-scan法による転写複合体解析を進めるとともに、それらへの分子修飾についての探索を行う。

Research Products

• [Journal Article] MicroRNA-33b knock-in mice for an intron of sterol regulatory element-binding factor 1 (Srebf1) exhibit reduced HDL-C in vivo. (2014)
  • Author(s): Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Sowa N, Yahagi N, Shimano H, Nakamura T, Hasegawa K, Kume N, Yokode M, Kita T, Kimura T, Ono K
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 4 Pages: 5312
  • DOI: 10.1038/srep05312
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Glycogen shortage during fasting triggers liver-brain-adipose neurocircuitry to facilitate fat utilization. (2013)
  • Author(s): Izumida Y, Yahagi N, Takeuchi Y, Nishi M, Shikama A, Takarada A, Masuda Y, Kubota M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Iizuka Y, Itaka K, Kataoka K, Shioda S, Niijima A, Yamada T, Katagiri H, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 4:2316 Pages: -
  • DOI: 10.1038/ncomms3316
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] MicroRNA-33 regulates sterol regulatory element-binding protein 1 expression in mice. (2013)
  • Author(s): Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Sowa N, Yahagi N, Shimano H, Matsumura S, Inoue K, Marusawa H, Nakamura T, Hasegawa K, Kume N, Yokode M, Kita T, Kimura T, Ono K
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 4:2883 Pages: -
  • DOI: 10.1038/ncomms3883
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TFE3 inhibits myoblast differentiation in C2C12 cells via down-regulating gene expression of myogenin. (2013)
  • Author(s): Naka A, Iida KT, Nakagawa Y, Iwasaki H, Takeuchi Y, Satoh A, Matsuzaka T, Ishii KA, Kobayashi K, Yatoh S, Shimada M, Yahagi N, Suzuki H, Sone H, Yamada N, Shimano H
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 430 Pages: 664-9
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.11.094
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Apolipoprotein C-II deficiency with no rare variant in the APOC2 gene. (2013)
  • Author(s): Takase S, Osuga J, Fujita H, Hara K, Sekiya M, Igarashi M, Takanashi M, Takeuchi Y, Izumida Y, Ohta K, Kumagai M, Nishi M, Kubota M, Masuda Y, Taira Y, Okazaki S, Iizuka Y, Yahagi N, Ohashi K, Yoshida H, Yanai H, Tada N, Gotoda T, Ishibashi S, Kadowaki T, Okazaki H
  • Journal Title: J Atheroscler Thromb. Volume: 20 Pages: 481-93
  • DOI: 10.5551/jat.16592
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TFE3 controls lipid metabolism in adipose tissue of male mice by suppressing lipolysis and thermogenesis. (2013)
  • Author(s): Fujimoto Y, Nakagawa Y, Satoh A, Okuda K, Shingyouchi A, Naka A, Matsuzaka T, Iwasaki H, Kobayashi K, Yahagi N, Shimada M, Yatoh S, Suzuki H, Yogosawa S, Izumi T, Sone H, Urayama O, Yamada N, Shimano H
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 154 Pages: 3577-88
  • DOI: 10.1210/en.2013-1203
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] New approaches of neutrigenomics: in vivo Ad-luc and TFEL scan (2013)
  • Author(s): 矢作直也
  • Organizer: International Symposium on Transcription and Metabolism
  • Place of Presentation: 淡路島
  • Year and Date: 2013-11-11 – 2013-11-13
• [Presentation] 糖尿病診断アクセス革命について (2013)
  • Author(s): 矢作直也
  • Organizer: 第13回日本糖尿病情報学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 徳島
  • Year and Date: 2013-08-23 – 2013-08-24
  • Invited
• [Presentation] 転写複合体解析から動脈硬化治療戦略へ (2013)
  • Author(s): 矢作直也
  • Organizer: 第45回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2013-07-18 – 2013-07-19
  • Invited
• [Presentation] 細胞周期調節因子p21WAF1/CIP1 による糖代謝制御機構の解明 (2013)
  • Author(s): 久保田みどり, 矢作直也, 武内謙憲, 志鎌明人, 松坂賢, 中川嘉, 升田紫, 西真貴子, 泉田欣彦, 飯塚陽子, 山田信博, 島野仁, 門脇孝
  • Organizer: 第45回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2013-07-18 – 2013-07-19
• [Presentation] KLF15の新機能-糖代謝と脂質代謝の新たな接点- (2013)
  • Author(s): 武内謙憲, 矢作直也, 西真貴子, 志鎌明人, 宝田亜矢子, 升田紫, 久保田みどり, 泉田欣彦, 山本隆史, 石井清朗, 松坂賢, 中川嘉, 位高啓史, 片岡一則, 永井良三, 山田信博, 門脇孝, 島野仁
  • Organizer: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2013-05-16 – 2013-05-18
• [Presentation] 飢餓において神経が肝の貯蔵グリコーゲン減少を感知して脂肪酸系エネルギー利用を促す (2013)
  • Author(s): 泉田欣彦, 矢作直也, 武内謙憲, 山田哲也, 西真貴子, 升田紫, 久保田みどり, 志鎌明人, 宝田亜矢子, 高梨幹生, 高瀬暁, 岡崎佐智子, 飯塚陽子, 岡崎啓明, 塩田清二, 位高啓史, 片岡一則, 新島旭, 片桐秀樹, 岡芳知, 山田信博, 島野仁, 門脇孝
  • Organizer: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2013-05-16 – 2013-05-18
• [Presentation] 脂肪組織におけるin vivo Ad-luc法によるfatty acid synthaseのプロモーター解析 (2013)
  • Author(s): 西真貴子, 矢作直也, 武内謙憲, 志鎌明人, 宝田亜矢子, 松坂賢, 石井清朗, 中川嘉, 升田紫, 久保田みどり, 泉田欣彦, 飯塚陽子, 山田信博, 島野仁, 門脇孝
  • Organizer: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2013-05-16 – 2013-05-18
• [Presentation] 多価不飽和脂肪酸（PUFA）によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2013)
  • Author(s): 升田紫, 矢作直也, 武内謙憲, 西真貴子, 久保田みどり, 泉田欣彦, 飯塚陽子, 位高啓史, 片岡一則, 山田信博, 島野仁, 門脇孝
  • Organizer: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2013-05-16 – 2013-05-18
• [Presentation] apoE遺伝子プロモーターのTFEL scan解析 (2013)
  • Author(s): 志鎌明人, 矢作直也, 武内謙憲, 西真貴子, 宝田亜矢子, 升田紫, 久保田みどり, 泉田欣彦, 松坂賢, 中川嘉, 岩崎仁, 小林和人, 矢藤繁, 鈴木浩明, 山田信博, 門脇孝, 島野仁
  • Organizer: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2013-05-16 – 2013-05-18
• [Book] 筑波大学附属病院とクックパッドのおいしく治す糖尿病食 (2013)
  • Author(s): 矢作直也
  • Total Pages: 200
  • Publisher: 講談社