代謝シグナルが投射されるゲノム領域の同定と転写環境調節機構の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Crosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites
• Project/Area Number: 23116006
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 矢作 直也 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (60420246)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 転写複合体

Outline of Annual Research Achievements

代謝シグナルを受けた遺伝子発現制御機構の中で、転写因子が特定のゲノムDNA配列を読み取る「目」となって作用するには、複数の核内因子とゲノム上で複合体を構成することが重要である。研究代表者は、エネルギー代謝シグナルの解析のための個体を用いたアッセイ系として、in vivo Ad-luc解析法を確立してきた。本研究では、このin vivo Ad-luc解析法に、さらに我々が独自に開発したゲノム上の全転写因子を網羅した発現ライブラリー (TFEL：Transcription Factor Expression Library) を用いた転写複合体解析法を組み合わせ、様々なエネルギー代謝シグナルが投射されるゲノム上の領域を同定し、その領域上におけるエピゲノム情報を含めた転写環境制御機構の解明を通じて、最終的には、エネルギー貯蔵と消費のバランス制御の転写調節機構の全体像を明らかにすることを目指す。

平成26年度においては、従来より進めてきた中性脂肪合成系の転写調節カスケードの解析をさらに進め、SREBP-1cの上流のKLF15遺伝子の、さらにその上流の調節因子の探索、ならびに、「絶食シグナル」を受けて動く他の経路の解析を進めた。

また上記により得られた代謝シグナル投射領域上にどのような転写因子複合体が形成されているかを、我々が独自に開発したTFEL scan法ならびに、その改良版であるTFEL Multi-scan法を用いて解析を行った。さらに各複合体構成要素因子のメチル化・アセチル化などの分子修飾の状態についても探索を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

KLF15上流のcis-element解析を完了し、転写複合体解析へと進むことができたので、順調に進展していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

KLF15上流の代謝シグナル投射領域について、TFEL scan・TFEL Multi-scan法による転写複合体解析を進めるとともに、それらへの分子修飾についての探索も進めていく。

Research Products

• [Journal Article] MicroRNA-33b knock-in mice for an intron of sterol regulatory element-binding factor 1 (Srebf1) exhibit reduced HDL-C in vivo. (2014)
  • Author(s): Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Sowa N, Yahagi N, Shimano H, Nakamura T, Hasegawa K, Kume N, Yokode M, Kita T, Kimura T, Ono K
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 4 Pages: 5312
  • DOI: 10.1038/srep05312
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hepatic CREB3L3 controls whole-body energy homeostasis and improves obesity and diabetes. (2014)
  • Author(s): Nakagawa Y, Satoh A, Yabe S, Furusawa M, Tokushige N, Tezuka H, Mikami M, Iwata W, Shingyouchi A, Matsuzaka T, Kiwata S, Fujimoto Y, Shimizu H, Danno H, Yamamoto T, Ishii K, Karasawa T, Takeuchi Y, Iwasaki H, Shimada M, Kawakami Y, Urayama O, Sone H, Takekoshi K, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Yahagi N, et al
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 155 Pages: 4706-19
  • DOI: 10.1210/en.2014-1113
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparison of the Framingham risk score, UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Risk Engine, Japanese Atherosclerosis Longitudinal Study-Existing Cohorts Combine (JALS-ECC) and maximum carotid intima-media thickness for predicting coronary artery stenosis in patients with asymptomatic type 2 diabetes. (2014)
  • Author(s): Fujihara K, Suzuki H, Sato A, Ishizu T, Kodama S, Heianza Y, Saito K, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Yahagi N, Sone H, Shimano H
  • Journal Title: J Atheroscler Thromb. Volume: 21 Pages: 799-815
  • DOI: 10.5551/jat.20487
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ablation of Elovl6 protects pancreatic islets from high-fat diet-induced impairment of insulin secretion. (2014)
  • Author(s): Tang N, Matsuzaka T, Suzuki M, Nakano Y, Zao H, Yokoo T, Suzuki-Kemuriyama N, Kuba M, Okajima Y, Takeuchi Y, Kobayashi K, Iwasaki H, Yatoh S, Takahashi A, Suzuki H, Sone H, Shimada M, Nakagawa Y, Yahagi N, Yamada N, Shimano H
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 450 Pages: 318-23
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.05.113
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 肝の絶食応答 (2014)
  • Author(s): 矢作直也, 島野仁
  • Journal Title: Diabetes Frontier Volume: 25 Pages: 33-39
• [Journal Article] 脂質管理・血糖管理：どこまで下げるか・いかに下げるか (2014)
  • Author(s): 矢作直也
  • Journal Title: medicina Volume: 51 Pages: 666-674
• [Journal Article] 絶食によるエネルギー源のシフト機構の新知見 (2014)
  • Author(s): 矢作直也
  • Journal Title: 内分泌・糖尿病・代謝内科 Volume: 38 Pages: 451-455
• [Journal Article] 「絶食で痩せるメカニズム」に関する新知見 (2014)
  • Author(s): 矢作直也
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 250 Pages: 1197-99
• [Presentation] 「糖尿病診断アクセス革命」から「検体測定室」の誕生へ (2015)
  • Author(s): 矢作直也
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
  • Invited
• [Presentation] KLF15の新機能-糖代謝と脂質代謝の新たな接点 (2014)
  • Author(s): 武内謙憲, 矢作直也, 西真貴子, 志鎌明人, 大屋友華里, 戸谷直樹, 沢田義一, 朴賢英, 會田雄一, 升田紫, 久保田みどり, 松坂賢, 中川嘉, 泉田欣彦, 山本隆史, 松坂賢, 中川嘉, 位高啓史, 片岡一則, 永井良三, 山田信博, 門脇孝, 島野仁
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] 多価不飽和脂肪酸（PUFA）によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2014)
  • Author(s): 升田紫, 矢作直也, 武内謙憲, 沢田義一, 朴賢英, 會田雄一, 戸谷直樹, 大屋友華里, 志鎌明人、西真貴子, 久保田みどり, 泉田欣彦, 飯塚陽子, 位高啓史, 片岡一則, 山田信博, 門脇孝, 島野仁
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] 摂食によるMalic enzyme 1遺伝子の転写調節機構のin vivo Ad-lucとTFEL scan解析 (2014)
  • Author(s): 志鎌明人, 武内謙憲, 西真貴子, 沢田義一, 朴賢英, 會田雄一, 戸谷直樹, 大屋友華里, 升田紫, 久保田みどり, 泉田欣彦, 松坂賢, 中川嘉, 岩崎仁, 小林和人, 矢藤繁, 鈴木浩明, 山田信博, 門脇孝, 島野仁, 矢作直也
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] SPINACH蛍光RNAアプタマーを用いたノックダウン効率の簡易測定法の開発 (2014)
  • Author(s): 大屋友華里, 矢作直也, 武内謙憲, 西真貴子, 志鎌明人, 戸谷直樹, 沢田義一, 朴賢英, 會田雄一, 升田紫, 久保田みどり, 泉田欣彦, 山本隆史, 松坂賢, 中川嘉, 位高啓史, 片岡一則, 永井良三, 山田信博, 門脇孝, 島野仁
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] Leptin遺伝子発現調節機構のin vivo Ad-luc解析 (2014)
  • Author(s): 戸谷直樹, 矢作直也, 武内謙憲, 西真貴子, 沢田義一, 朴賢英, 會田雄一, 大屋友華里, 志鎌明人, 松坂賢, 中川嘉, 升田紫, 久保田みどり, 泉田欣彦, 門脇孝, 山田信博, 島野仁
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] 糖尿病早期発見プロジェクト「糖尿病診断アクセス革命」から「検体測定室」の誕生へ (2014)
  • Author(s): 矢作直也
  • Organizer: 第21回日本未病システム学会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター(大阪)
  • Year and Date: 2014-11-01 – 2014-11-02
  • Invited
• [Presentation] 地域医療連携プロジェクト「糖尿病診断アクセス革命」による糖尿病早期発見と検体測定室の誕生 (2014)
  • Author(s): 矢作直也
  • Organizer: 第29回日本糖尿病合併症学会
  • Place of Presentation: 都市センターホテル(東京)
  • Year and Date: 2014-10-03 – 2014-10-04
• [Presentation] n-3系脂肪酸による脂質異常症治療～SREBP-1特異的な抑制メカニズム～ (2014)
  • Author(s): 矢作直也
  • Organizer: 第46回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京)
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-11
  • Invited
• [Presentation] 摂食によるMalic enzyme 1遺伝子の転写調節機構のin vivo Ad-lucとTFEL scan解析 (2014)
  • Author(s): 志鎌明人，矢作直也，武内謙憲, 西真貴子, 升田紫, 久保田みどり, 泉田欣彦, 松坂賢, 中川嘉, 矢藤繁, 鈴木浩明, 山田信博, 島野仁
  • Organizer: 第46回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京)
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [Presentation] マイクロRNA-33による脂質代謝制御機構の解明 (2014)
  • Author(s): 堀江貴裕, 桑原康秀, 馬場理, 西野共達, 中尾哲史, 西賀雅隆, 宇佐美俊輔, 出原正康, 矢作直也, 島野仁, 横出正之, 北徹, 木村剛, 尾 亘
  • Organizer: 第46回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京)
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [Presentation] KLF15の新機能-糖代謝と脂質代謝の新たな接点- (2014)
  • Author(s): 武内謙憲, 矢作直也, 西真貴子, 志鎌明人, 大屋友華里，戸谷直樹, 升田紫, 久保田みどり, 泉田欣彦, 山本隆史, 松坂賢, 中川嘉, 位高啓史, 片岡一則, 永井良三, 山田信博, 門脇孝, 島野仁
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [Presentation] 糖と脂質－神経によるエネルギー供給源の新たなスイッチング・メカニズム (2014)
  • Author(s): 泉田欣彦, 矢作直也, 武内謙憲, 山田哲也, 西真貴子, 升田紫, 久保田みどり, 志鎌明人, 宝田亜矢子, 高梨幹生, 高瀬暁, 岡崎佐智子, 飯塚陽子, 岡崎啓明, 塩田清二, 位高啓史, 片岡一則, 新島旭, 片桐秀樹, 岡芳知, 山田信博, 島野仁, 門脇孝
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [Presentation] 脂肪組織におけるin vivo Ad-luc法によるfatty acid synthaseのプロモーター解析 (2014)
  • Author(s): 西真貴子, 矢作直也, 武内謙憲, 志鎌明人, 宝田亜矢子, 松坂賢, 中川嘉, 嶋田昌子，升田紫, 久保田みどり, 泉田欣彦, 飯塚陽子, 山田信博, 島野仁, 門脇孝
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [Presentation] apoE遺伝子プロモーターのTFEL scan解析 (2014)
  • Author(s): 志鎌明人，武内謙憲, 西真貴子, 戸谷直樹，大屋友華里，宝田亜矢子, 升田紫, 久保田みどり, 泉田欣彦, 松坂賢, 中川嘉, 嶋田昌子，岩崎仁, 小林和人, 矢藤繁, 鈴木浩明, 山田信博, 門脇孝, 島野仁，矢作直也
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [Presentation] 糖尿病診断アクセス革命～「検体測定室」の誕生～ (2014)
  • Author(s): 矢作直也
  • Organizer: 第5回日本プライマリ・ケア連合学会学術集会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター
  • Year and Date: 2014-05-10 – 2014-05-11
  • Invited
• [Presentation] 異所性脂肪の概念と臨床展開 - 肝臓 - (2014)
  • Author(s): 矢作直也、島野仁
  • Organizer: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
  • Invited
• [Presentation] 飢餓において神経が肝貯蔵グリコーゲン減少を感知して脂肪酸系エネルギー利用を促す (2014)
  • Author(s): 泉田欣彦, 矢作直也, 武内謙憲, 山田哲也, 西真貴子, 升田紫, 久保田みどり, 位高啓史, 片岡一則, 片桐秀樹, 島野仁, 門脇孝
  • Organizer: 第51回日本臨床分子医学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム
  • Year and Date: 2014-04-11 – 2014-04-12