2015 Fiscal Year Annual Research Report
ゲノム配列情報とエピゲノム情報の維持・変異のクロスレギュレーション
| Project Area | Crosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites |
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| Project/Area Number |
23116008
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
菅澤 薫 神戸大学, バイオシグナル研究センター, 教授 (70202124)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 遺伝子 / エピゲノム / 発現制御 / DNA損傷修復 / 変異 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１．DNA損傷修復制御におけるエピゲノム環境の役割
ヌクレオチド除去修復（NER）におけるDNA損傷認識因子DDB2のアセチル化ミミック変異体を発現する細胞が示す紫外線誘導性アポトーシスの亢進が、がん抑制遺伝子産物p53の機能及びDNA二重鎖切断を介したDNA依存性プロテインキナーゼの活性化に依存することを明らかにした。またDDB2と相互作用する因子として新たに見出したヒトRuvBホモログの発現抑制によって細胞のNER活性が低下するとともに、紫外線感受性が増強されることを見出し、RuvBホモログをサブユニットとして含むクロマチンリモデリング複合体がNERの調節に関わることが示唆された。一方、マウス胎仔線維芽細胞（MEF）においてヒストンH3K9のトリメチル化を担うSuv39h1/2の発現抑制を行い、損傷認識因子XPCのヘテロクロマチン局在がHP1とは異なる分子機構で制御されていることを明らかにした。
２．エピゲノム制御におけるDNA修復機構の役割
塩基除去修復酵素チミンDNAグリコシラーゼ（TDG）を欠損したMEFを親株として、野生型TDG及び種々の変異型TDGを安定発現する細胞株を用いてゲノムDNA中の塩基修飾を質量分析により定量的に解析した。その結果、いずれのTDG発現細胞においても、親株と比べてゲノム中の5-hmCレベルの有意な低下が見られたことから、TDGの塩基除去修復酵素としての機能とエピゲノム制御における機能とが分離できる可能性が示された。また以前に報告したTDGとXPCとの物理的・機能的相互作用に関連して、TDGの発現レベルと細胞のNER活性が負の相関を示すこと、さらにXPCの発現レベルがTDGの発現または安定性に影響することを見出した。以上の結果から、既に報告したNERと塩基除去修復間のクロストークに加えて、NERとエピゲノム制御間のクロストークの存在が強く示唆された。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Cullin-RING ubiquitin E3 ligase regulation by the COP9 signalosome.2016
Author(s)
Cavadini, S., Fischer, E.S., Bunker, R.D., Potenza, A., Lingaraju, G.M., Goldie, K.N., Mohamed, W.I., Faty, M., Petzold, G., Beckwith, R.E., Tichkule, R.B., Hassiepen, U., Abdulrahman, W., Pantelic, R.S., Matsumoto, S., Sugasawa, K., Stahlberg, H., Thoma, N.H.
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Journal Title
Nature
Volume: 531
Pages: 598-603
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Functional regulation of the DNA damage-recognition factor DDB2 by ubiquitination and interaction with xeroderma pigmentosum group C protein.2015
Author(s)
Matsumoto, S., Fischer, E.S., Yasuda, T., Dohmae, N., Iwai, S., Mori, T., Nishi, R., Yoshino, K., Sakai, W., Hanaoka, F., Thoma, N.H., Sugasawa, K.
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Journal Title
Nucleic Acids Research
Volume: 43
Pages: 1700-1713
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] SUMOylation of xeroderma pigmentosum group C protein regulates DNA damage recognition during nucleotide excision repair.2015
Author(s)
Akita, M., Tak, Y.S., Shimura, T., Matsumoto, S., Okuda-Shimizu, Y., Shimizu, Y., Nishi, R., Saitoh, H., Iwai, S., Mori, T., Ikura, T., Sakai, W., Hanaoka, F., Sugasawa, K.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 5
Pages: 10984
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Tripartite DNA lesion recognition and verification by XPC, TFIIH, and XPA in nucleotide excision repair.2015
Author(s)
Li, C.L., Golebiowski, F.M., Onishi, Y., Samara, N.L., Sugasawa, K., Yang, W.
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Journal Title
Molecular Cell
Volume: 59
Pages: 1025-1034
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Structural basis of pyrimidine-pyrimidone (6-4) photoproduct recognition by UV-DDB in the nucleosome.2015
Author(s)
Osakabe, A., Tachiwana, H., Kagawa, W., Horikoshi, N., Matsumoto, S., Hasegawa, M., Matsumoto, N., Toga, T., Yamamoto, J., Hanaoka, F., Thoma, N.H., Sugasawa, K., Iwai, S., Kurumizaka, H.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 5
Pages: 16330
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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