2012 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Synthetic biology for the comprehension of biomolecular networks |
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| Project/Area Number |
23119009
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
伊庭 斉志 東京大学, 情報理工学(系)研究科, 教授 (40302773)
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| Project Period (FY) |
2011-07-25 – 2016-03-31
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| Keywords | 遺伝的アルゴリズム / 進化計算 / 遺伝子ネットワーク / 遺伝的プログラミング / 生化学ネットワーク / 反応化学系 / 共進化 / 発振回路 |
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| Research Abstract |
本研究の目標は遺伝子ネットワークによるロバストな発振回路を設計することである。そして、最終目標はシミュレーションの結果からウェットな実験を行い、ウェットとドライのそれぞれの実験結果を比較・検証し、自動探索の有効性を確認することである。
合成生物学において遺伝子ネットワークによる双安定モジュールや発振回路は基本的なモジュールとみなされ、研究が盛んに行われている。これらの基本的なモジュールはコンピュータにおけるスイッチ回路（トランジスタ）や発振回路と同じ役割をする。遺伝子回路によるスイッチ回路や発振回路を設計・実現することにより、それらの組み合わせでより複雑な回路を設計をすることができると考えられている。
ネットワークの設計においてネットワークのノード数（ここでは遺伝子数）が多くなるに
つれ指数関数的にパターン数が増える。そのため、ネットワークの設計をコンピュータで自動的に行えるようにすることは今後の合成生物学において重要であると考えられる。
そこで本年度の研究においては、遺伝子ネットワークの最適な構造やパラメータ値を進化的計算の一種差分進化計算で探索する。進化的計算は探索空間が広く、全探索が困難な問題を近似的に解くことのできるヒューリスティックなアルゴリズムである。これにより、人が想像しにくいネットワーク構造も探索・シミュレーションすることができる。
本研究では遺伝子ネットワークによる発振回路を進化計算により自動的に探索することを目的とした。そのための探索手法を提案し、５遺伝子までの遺伝子ネットワークを探索することができた。特に３遺伝子ネットワークの結果については、頑強性において実際にウェット実験を行うことができるような結果を得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに，有効性を検証するための予備実験としてバイオインフォマティックスのいくつかの問題を扱ってきた．具体的には，大規模で実際的な遺伝子の因果関係の解析を行っている．従来，このためにさまざまな推定手法が提案されてきた．たとえば，S-systems，重み付けネット，微分方程式系，確率微分方程式，ベイジアンネットなど．しかしながらいずれの方法にも一長一短があり，どれがもっとも優れているかについての結論は出ていない．本研究では，複数候補のモデルを進化計算に基づいて生成し，集団学習のアプローチによりこれらのモデルを統合して推定を行う手法を提案した．これにより大規模な遺伝子ネットワークの推定を合理的な計算資源で解決することができている．
また、連携研究者の萩谷らは，MediaWikiをベースとして，合成生物学実験を計画・管理・運営し，実験結果を記録・検索するためのデータベース・フレームワークを開発している．P1実験室の承認を受け，学術支援専門職員を雇用して，フレームワークを開発するためのケーススタディとして，実際に合成生物学実験を遂行した． 実験スケジュールを記述するためのテンプレートを整備するとともに，実験スケジュールの記述から実験のワークフロー（実際にはマテリアルと実験ステップをノードとするデータフロー）を生成・表示するエクステンションを開発し，ユーザインタフェースの向上を図った．これまでに，AND Gateの追試とその改変，AND Gateに基づくdelay gateの作成，Riboregulatorの追試等の実験をケーススタディとして行った．以上のケーススタディを通して，主な合成生物学実験に対する次のようなテンプレートを実現している． 希釈 PCR 電気泳動 制限酵素反応 In-Fusion 形質転換 蛍光観測 液体培養 吸光測定 蛍光測定 ミニプレップ グリセロールストック Mutagenesis 培養 シーケンシング発注 ハイブリダイゼーション
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| Strategy for Future Research Activity |
進化計算の特長は構造を組み合すことで新規な構造を創造し，それにより従来知られていなかった構造の解が得られることにある．このためこれまで知られていなかった遺伝子回路が見つかる可能性がある．今度の目標としては，このような新規に獲得された遺伝子回路をウェットで実際に検証することがあげられる．
また花井班との共同研究では，よりロバストな遺伝子回路を設計する最適化手法を開発中である．具体的にはSmolen オシレーターを拡張した遺伝子回路において，安定した発振特性を示す構造を探索する．ここでのロバストさとはパラメータ（反応係数）の変動によっても安定した発振特性を示すことを意味する．このようなロバストな回路が獲得できればウェットでの実験を飛躍的に促進すると期待されている．
MediaWikiをベースとしたデータベース・フレームワークについては，実験ステップが（失敗等により）やり直された際に，古い実験結果と新しい実験結果をどのように管理・表示するかなど，データベースの実際的な運用方法を検討している．アクセス制御に関しては，制御方法の異なるいくつかのMediaWikiサーバを立ち上げることを計画している．今後のケーススタディに関しては，RiboregulatorとDNA論理回路の技術をmRNAによって組み合わせることが予定され，これによりフレームワークの有効性を示せると考えている．
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