2013 Fiscal Year Annual Research Report
小分子生体内挙動を制御する因子の組織・臓器階層における網羅的解析
| Project Area | Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications |
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| Project/Area Number |
23136101
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
楠原 洋之 東京大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00302612)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
樋坂 章博 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80420206)
前田 和哉 東京大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (00345258)
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| Project Period (FY) |
2011-07-21 – 2015-03-31
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| Keywords | 薬物動態 / 肝異物解毒システム / スケーリングファクター / 階層構造 / 代謝酵素 / トランスポーター / クラスターニュートン法 |
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| Research Abstract |
昨年度から解析に取り組んで来たテラプレビルによる薬物間相互作用について、クラスターニュートン法を用いて、競合阻害ならびにMechanism-based阻害（MBI）を組み込んだモデルでの最適化を試みた。その結果、競合阻害に関してパラメータの収束値が得られたものの、MBIに関連したパラメータの収束値は得られなかった。In vitroでは両阻害が生じることが知られているが、報告されている臨床データではMBIに関連したパラメータ決定には不十分であることが示唆された。薬物間相互作用が被相互作用薬の血中濃度の時間推移に与える影響は、相互作用の標的分子が関連する経路の寄与率に依存する。臨床試験のデータに基づいた解析を実施する場合、この消失経路の割合(fm)と標的分子に対する阻害定数(Ki)を一義的に決定することは困難であり、これが生理学的速度論モデルを用いた相互作用の解析を阻んできた要因である。そこで、未変化体だけではなく、標的分子の代謝酵素で生成する代謝物の動態変動をも考慮することで、この問題を解決できることが期待される。しかし、未変化体および代謝物のモデルを扱うためパラメータ数が非常に多くなることが問題点となる。前年度確立したクラスターニュートン法を用いることで、この初期値問題を克服することが期待される。CYP3A4が関連した薬物間相互作用について、本方法論を適用した結果、代謝物の動態変動を考慮しない（未変化体の動態変動のみを考慮）場合に比べて、fmとKi値に収束が認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
生理学的速度論モデルを用いた体内動態解析法として、クラスターニュートン法を開発し、in vivoでのパラメータ決定を実現した。本方法論を用いることで、in vivoでの阻害定数やクリアランスを決定することが可能であり、in vitro試験に基づいた体内動態予測・薬物間相互作用予測の実現が大きく前進した。
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| Strategy for Future Research Activity |
クラスターニュートン法を用いて薬物間相互作用解析の実例を更に収集する。特に、未変化体だけではなく、代謝酵素特異的に生成する代謝物の動態を織り込むことで、精度の高い解析の実現を目指す。
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[Journal Article] Evaluation of Oatp and Mrp2 activities in hepatobiliary excretion using newly developed positron emission tomography tracer [11C]dehydropravastatin in rats.2013
Author(s)
Shingaki T, Takashima T, Ijuin R, Zhang X, Onoue T, Katayama Y, Okauchi T, Hayashinaka E, Cui Y, Wada Y, Suzuki M, Maeda K, Kusuhara H, Sugiyama Y, Watanabe Y.
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Journal Title
J Pharmacol Exp Ther
Volume: 347
Pages: 193-202
DOI
Peer Reviewed
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