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2014 Fiscal Year Annual Research Report

小分子生体内挙動を制御する因子の組織・臓器階層における網羅的解析

Planned Research

Project AreaEstablishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications
Project/Area Number 23136101
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

楠原 洋之  東京大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00302612)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 前田 和哉  東京大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (00345258)
樋坂 章博  千葉大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80420206)
Project Period (FY) 2011-04-01 – 2015-03-31
Keywords薬物動態学 / 薬物間相互作用 / 代謝物 / クラスターニュートン法 / トランスロケーションモデル
Outline of Annual Research Achievements

新規パラメータ推定法であるcluster newton法について、プログラムを見直し、高速化をはかった。Cytochrome P-450阻害が機序となる薬物間相互作用について、CYP3A4について未変化体ならびに当該代謝酵素により生成する代謝物を解析に組み込むことで、代謝酵素の寄与率(fm)ならびに阻害定数(Ki値)を精度良く求めることができることを示した。CYP3A4、CYP2C9、CYP2D6が関連する薬物間相互作用について、同様の解析を実施した結果、いずれの事例においても代謝物を考慮することで、Ki値の収束性は高くなり、かつ同じ阻害剤を利用した複数の臨床試験のデータを利用しても同定度の阻害定数を得ることができた。さらに、CYP2C8とCYP3A4阻害による薬物間相互作用が報告されているrepaglinideの事例について、同手法を適用した結果、単剤での薬物間相互作用の解析に結果を利用することで、CYP2C8ならびにCYP3A4それぞれの阻害薬を同時に併用した場合の予測も良好であることを明らかにした。本研究結果は、医薬品開発における薬物間相互作用解析に貢献し、臨床での医薬品適正使用ならびに安全性確保に貢献するものである。
薬物の消化管吸収を適切に解析し、予測するために、生理学的薬物吸収モデルとしてトランスロケーションモデル(TLM)を構築した。TLMは単純な構造で消化管内の薬物移動、製剤の崩壊と溶解、頂端膜および基底膜での膜透過と輸送、腸管上皮細胞中での代謝、吸収に及ぼす血流量の影響をそれぞれ適切に考慮することが可能である。代表的な20薬剤についてTLMにて解析し、それぞれ臨床の観察に対応する良好な結果を得ることができた。TLMは小腸上皮細胞中でおきる輸送や代謝、血流の影響を考慮できる今までにない優れたモデルであり、今後の薬物動態研究のツールとして活用されることが期待される。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (12 results)

All 2015 2014

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (10 results) (of which Invited: 9 results)

  • [Journal Article] A new physiologically based pharmacokinetic model for the prediction of gastrointestinal drug absorption: translocation model.2015

    • Author(s)
      Ando H, Hisaka A, Suzuki H
    • Journal Title

      Drug Metab Dispos

      Volume: 43 Pages: 590-602

    • DOI

      10.1124/dmd.114.060038

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Involvement of Organic Cation Transporters in the Clearance and Milk Secretion of Thiamine in Mice.2015

    • Author(s)
      Kato K, Moriyama C, Ito N, Zhang X, Hachiuma K, Hagima N, Iwata K, Yamaguchi JI, Maeda K, Ito K, Suzuki H, Sugiyama Y, Kusuhara H.
    • Journal Title

      Pharm Res

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Systematic Assessment of Intestinal Metabolism and Degree of Inhibition in Drug-drug Interactions Caused by Inhibition of CYP3A4.2015

    • Author(s)
      Nakamura M, Koh S, Hisaka A, Suzuki H
    • Organizer
      Annual Meeting of American Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics
    • Place of Presentation
      New Orleans, USA
    • Year and Date
      2015-03-03 – 2015-03-07
  • [Presentation] 薬物吸収時の小腸の代謝及び輸送の定量的解析2015

    • Author(s)
      樋坂章博
    • Organizer
      第5回 杉山特別研究室(理研)公開シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-02-09 – 2015-02-10
    • Invited
  • [Presentation] 肝異物排泄におけるトランスポーターの個人間変動とPETを用いたin vivo輸送能力の評価2014

    • Author(s)
      楠原洋之、前田和哉
    • Organizer
      第35回日本臨床薬理学会学術集会
    • Place of Presentation
      松山
    • Year and Date
      2014-12-05
    • Invited
  • [Presentation] 薬物相互作用予測のための静的モデルと動的モデルの活用2014

    • Author(s)
      樋坂章博
    • Organizer
      第35回日本臨床薬理学会学術総会
    • Place of Presentation
      松山
    • Year and Date
      2014-12-04 – 2014-12-06
    • Invited
  • [Presentation] 肝異物排泄におけるトランスポーターの重要性2014

    • Author(s)
      楠原洋之、前田和哉
    • Organizer
      第3回日本くすりと糖尿病学会学術集会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2014-11-03
    • Invited
  • [Presentation] 臨床を予測するためのモデリングの挑戦2014

    • Author(s)
      樋坂章博
    • Organizer
      第4回 杉山特別研究室(理研)公開シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-09-25
    • Invited
  • [Presentation] 前臨床試験に基づいた脳受容体占有率時間推移の予測2014

    • Author(s)
      楠原洋之
    • Organizer
      第4回 杉山特別研究室(理研)公開シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-09-25
    • Invited
  • [Presentation] 創薬および医療におけるモデリング・シミュレーションの活用2014

    • Author(s)
      樋坂章博
    • Organizer
      千葉大学未来医療教育研究機構シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-07-26
    • Invited
  • [Presentation] 肝臓のトランスポーターについて2014

    • Author(s)
      楠原洋之、前田和哉
    • Organizer
      第31回日本TDM学会・学術大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-05-31 – 2014-06-01
    • Invited
  • [Presentation] ヒト薬物動態を予測するためのin vitroシステム2014

    • Author(s)
      楠原洋之
    • Organizer
      日本組織培養学会第87回大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-05-30
    • Invited

URL: 

Published: 2016-06-01  

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