2014 Fiscal Year Annual Research Report
プラズマ医療科学の臨床応用論的学術基盤の構築と体系化
Project Area | Plasma medical innovation |
Project/Area Number |
24108008
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Research Institution | Nagoya University |
Principal Investigator |
吉川 史隆 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40224985)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
梶山 広明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00345886)
丸山 彰一 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10362253)
水野 正明 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院教授 (70283439)
豊國 伸哉 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90252460)
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Project Period (FY) |
2012-06-28 – 2017-03-31
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Keywords | 大気圧非平衡プラズマ / がん治療 / 再生医療 / 酸化ストレス / 卵巣がん / 脳腫瘍 / 悪性中皮腫 / 脂肪由来間葉系幹細胞 |
Outline of Annual Research Achievements |
がん治療に対するプラズマの応用:これまでの研究成果によりプラズマ活性化培養液(plasma activated medium: PAM)が卵巣がん細胞や脳腫瘍細胞株に対して、抗腫瘍効果を示すことが明らかになっている。本年度は、細胞内でのPAMの作用機序を分子生物学的に解明することを目的とし、脳腫瘍細胞で恒常的に活性化されているPI3K-AKT、RAS-MAPKシグナル伝達経路などの生存・増殖シグナル伝達経路がPAMにより抑制されることを発見し、アポトーシスが誘導される細胞内分子機構モデルを提唱した。また治療を目指した研究において、卵巣がん細胞と腹膜中皮細胞のプラズマ感受性を比較し、がん細胞の方がプラズマにより細胞死誘導されやすいことを証明した。この成果は、卵巣がん腹膜播種モデルへのPAMの腹腔内投与療法を検証するにあたり、がん細胞殺傷に効果が見られる可能性を示唆した。 再生医療に対するプラズマの応用: 低血清培養ヒト脂肪由来間葉系幹細胞(LASC)は、高い分化能とサイトカイン分泌能さらに高い抗炎症作用を持つことが示されている。本年度は、LASCの再生・免疫調整能に有効なgrowth factor(HGF, VEGF)の分泌変化を指標に、低血清培養法とPAMの併用によるPAMの効果について検討を行った。その結果、PAMの刺激によってLASCの免疫調整能を制御できる可能性が示唆された。 プラズマ作用の分子メカニズム: 低温プラズマ照射の主体は、ヒドロキシラジカルの発生と紫外線であることを、電子スピン共鳴、脂質過酸化、DNA修飾塩基の生成、紫外線照射産物生成などの方法論から示した。さらに、中皮腫細胞にも低温プラズマは治療効果があり、臨床予後の悪い肉腫型の方が上皮型よりプラズマ耐性であった。この現象には鉄代謝が関連しており、鉄の前負荷でプラズマ治療効果改善があることが明らかとなった。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題は、プラズマ活性化培養液(plasma activated medium: PAM)を用いた臨床応用を目指した研究として、プラズマの悪性細胞に対する効果を現象論だけではなく、分子メカニズムの解明を根底に臨床応用への礎とするものである。がん細胞への効果について、生存・増殖シグナル伝達経路がPAMにより抑制されることを発見し、PAMは、生存・増殖シグナリングネットワークを抑制することにより脳腫瘍細胞にアポトーシスを誘導するという細胞内分子機構モデルを提唱した。さらに、治療を目指した研究として、卵巣がん細胞と中皮腫細胞を用い、細胞におけるPAM感受性の違いを明らかにし、動物モデルに対する治療効果を示唆した。一方、低血清培養ヒト脂肪由来間葉系幹細胞(LASC)調整法へのPAMの応用は、再生医療において課題の一つである幹細胞の安定抽出・維持・供給に対して技術革新を行うことを目的としている。LASC調整を基盤としている為、扱いやすいがん細胞とは異なり、基礎データの収集に時間を要しているが、しっかりとした基盤を作ることが今後の応用には必須であると考えている。本年度は本学術領域の中間審査を終え、客観的評価として自己点検同等の評価を得ている。
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Strategy for Future Research Activity |
がん治療に対するプラズマの応用: プラズマ活性化培養液(plasma activated medium: PAM)が卵巣がん細胞、脳腫瘍細胞並びに中皮腫細胞等、幅広いがん腫に対して抗腫瘍効果を示すことが明らかとなっている。次年度以降において、動物モデルにおけるPAMの治療効果を中心に、更なる分子メカニズムの解明を行う。具体的には、マウス卵巣がん腹膜播種モデル、およびラット中皮腫モデルを用いた治療効果の検証と、効果的な治療方法の開発を行う。加えて、脳腫瘍細胞株をはじめ、種々細胞株を用いたPAMによる生存・増殖シグナル伝達経路の制御機構につてさらに詳細に検討する。 再生医療に対するプラズマの応用: ヒト脂肪由来間葉系幹細胞(ASC)の調製における低血清培養法とPAMの併用は、免疫調整能を高める作用があることが明らかとなった。今後は高品質で安定培養可能なASC調整法の開発を目的とし、効果的なPAM併用培養技術について検討する。 プラズマ作用の分子メカニズム:低温プラズマ照射の主体は、ヒドロキシラジカルの発生と紫外線であり、PAMはヒドロキシルラジカルに起因するRONS(reactive oxygen nitrogen species)であることが明らかになっている。これらを踏まえ、プラズマ作用に対し既存の医学生物学における位置づけを行い、その効果を修飾する主な因子を選出する。そして、プラズマ照射ならびにPAMによる最適な臨床応用法の開発につなげる。
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[Journal Article] CYP51A1 induced by growth differentiation factor 9 and follicle-stimulating hormone in granulosa cells in a possible predictor for unfertilization.2015
Author(s)
Nakamura T, Iwase A, Bayasula B, Nagatomo Y, Kondo M, Nakahara T, Takikawa S, Goto M, Kotani T, Kiyono T, Kikkawa F.
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Journal Title
Reprod Sci.
Volume: 22
Pages: 377-84
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Opioid needs of terminally ill patients with gynecologic malignancies.2015
Author(s)
Utsumi F, Kajiyama H, Sakata J, Higashi M, Niimi K, Sekiya R, Mitsui H, Suzuki S, Umezu T, Mizuno M, Yamamoto E, Shibata K, Kikkawa F
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Journal Title
Int J Clin Oncol.
Volume: 20
Pages: 405-10
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Plasma-activated medium suppresses choroidal neovascularization in mice: a new therapeutic concept for age-related macular degeneration2015
Author(s)
F. Ye, H. Kaneko, Y. Nagasaka, R. Ijima, K. Nakamura, M. Nagaya, K. Takayama, H. Kajiyama, T. Senga, H. Tanaka, M. Mizuno, F. Kikkawa, M. Hori, H. Terasaki
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Journal Title
Scientific Report
Volume: 9
Pages: 7705
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Possible involvement of iron-induced oxidative insults in neurodegeneration.2015
Author(s)
Asano T, Koike M, Sakata S, Takeda Y, Nakagawa T, Hatano T, Ohshi S, Funayama M, Yoshimi K, Sanuma M, Toyokuni S, Mochizuki H, Uchiyama Y, Hattori N and Iwai K.
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Journal Title
Neurosci Lett
Volume: 19
Pages: 29-35
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Maternal molecular hydrogen treatment attenuates lipopolysaccharide-induced rat fetal lung injury.2015
Author(s)
Hattori Y, Kotani T, Tsuda H, Mano Y, Rei T, Li H, Hirako S, Ushida T, Imai K, Nakano T, Sato Y, Miki R, Sumigama S, Iwase A, Toyokuni S,Kikkawa F.
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Journal Title
Free Radic Res
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed
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[Journal Article] Direct exposure of non-equilibrium atmospheric pressure plasma confers simultaneous oxidative and ultraviolet modifications in biomolecules.2014
Author(s)
Okazaki Y, Wang Y, Tanaka H, Mizuno M, Nakamura K, Kajiyama H, Kano H, Uchida K, Kikkawa F, Hori M ,Toyokuni S.
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Journal Title
J Clin Biochem Nutr
Volume: 55
Pages: 207-15
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Rat adipose tissue-derived stem cells attenuate peritoneal injuries in rat zymosan-induced peritonitis accompanied by complement activation.2014
Author(s)
H. Kim, M. Mizuno, K. Furuhashi, T. Katsuno, T. Ozaki, K. Yasuda, N. Tsuboi, W. Sato, Y. Suzuki, S Matsuo, Y Ito,S Maruyama
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Journal Title
Cytotherapy
Volume: 16
Pages: 357-68
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Preclinical evaluation of an O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase-siRNA/liposome complex administered by convection-enhanced delivery to rat and porcine brains.2014
Author(s)
Tsujiuchi T, *Natsume A, Motomura K, Kondo G, Ranjit M, Hachisu R, Sugimura I, Tomita S, Takehara I, Woolley M, Barua NU, Gill SS, Bienemann AS, Yamashita Y, Toyokuni S, Wakabayashi T.
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Journal Title
Am J Transl Res.
Volume: 15
Pages: 169-78
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dexamethasone palmitate ameliorates macrophages-1 rich graft-versus-host disease by inhibiting macrophage functions.2014
Author(s)
Nishiwaki S, *Nakayama T, Murata M, Nishida T, Terakura S, Saito S, Kato T. Mizuno H, Imahashi N, Seto S, Ozawa Y, Miyamura K, Ito M, Takeshita K, Kato H, Toyokuni S, Nagao K, Ueda R, Naoe T
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 7
Pages: e96252
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Lack of presence of the human cytomegalovirus in human glioblastoma.2014
Author(s)
Yamashita Y, Ito Y, Isomura H, Takemura N, Okamoto A, Motomura K, Tsujiuchi T, Natsume A, Wakabayashi T, Toyokuni S,Tsurumi T
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Journal Title
Mod Pathol.
Volume: 27
Pages: 922-9
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Expression of chromobox homolog 7 (CBX7) is associated with poor prognosis in ovarian clear cell adenocarcinoma via TRAIL-induced apoptotic pathway regulation.2014
Author(s)
Shinjo K, Yamashita Y, Yamamoto E, Akatsuka S, Uno N, Kamiya A, Niimi K, Sakaguchi Y, Nagasaka T, Takahashi T, Shibata K, Kajiyama H, Kikkawa F, Toyokuni S.
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Journal Title
Int J Cancer.
Volume: 135
Pages: 308-18
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Suppression of REV7 enhances cisplatin sensitivity in ovarian clear cell carcinoma cells.2014
Author(s)
Niimi K, Murakumo Y, Watanabe N, Kato T, Mii S, Enomoto A, Asai M, Asai N, Yamamoto E, Kajiyama H, Shibata K, Kikkawa F, Takahashi M.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 105
Pages: 545-52
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Oncologic Outcome after Recurrence in Patients with Stage I Epithelial Ovarian Cancer: ~Are Clear-cell and Mucinous Histological Types a Different Entities?2014
Author(s)
Kajiyama H, Mizuno M, Shibata K, Umezu T, Suzuki S, Yamamoto E, Mitsui H, Sekiya, R, Niimi K, Kawai M, Nagasaka T, Kikkawa F.
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Journal Title
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.
Volume: 181
Pages: 305-10
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A recurrence-predicting prognostic factor for patients with ovarian clear-cell adenocarcinoma at reproductive age.2014
Author(s)
Kajiyama H, Mizuno M, Shibata K, Umezu T, Suzuki S, Yamamoto E, Mitsui H, Sekiya R, Niimi K, Kawai M, Nagasaka T, Kikkawa F.
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Journal Title
Int J Clin Oncol.
Volume: 19
Pages: 921-7
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mutational analysis of FOXL2 p.C134W and expression of bone morphogenetic protein 2 in Japanese patients with granulosa cell tumor of ovary.2014
Author(s)
Oseto K, Suzumori N, Nishikawa R, Nishikawa H, Arakawa A, Ozaki Y, Asai H, Kawai M, Mizuno K, Takahashi S, Shirai T, Yamada-Namikawa C, Nakanishi M, Kajiyama H, Kikkawa F, Sugiura-Ogasawara M.
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Journal Title
J Obstet Gynaecol Res
Volume: 40
Pages: 1197-204
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] PLAGL2 regulates actin cytoskeletal architecture and cell migration.2014
Author(s)
Sekiya R, Maeda M, Yuan H, Asano E, Hyodo T, Hasegawa H, Ito S, Shibata K, Hamaguchi M, Kikkawa F, Kajiyama H, Senga T.
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Journal Title
Carcinogenesis
Volume: 35
Pages: 1993-2001
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Is there any association between where patients spend the end of life and survival after anticancer treatment for gynecologic malignancy?2014
Author(s)
Kajiyama H, Utsumi F, Higashi M, Sakata J, Sekiya R, Mizuno M, Umezu T, Suzuki S, Yamamoto E, Mitsui H, Niimi K, Shibata K, Kikkawa F.
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Journal Title
J Palliat Med.
Volume: 17
Pages: 325-30
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Survival benefit of taxane plus platinum in recurrent ovarian cancer with non-clear cell, non-mucinous histology.2014
Author(s)
Kajiyama H, Shibata K, Mizuno M, Umezu T, Suzuki S, Sekiya R, Niimi K, Mitsui H, Yamamoto E, Kawai M, Nagasaka T, Kikkawa F.
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Journal Title
J Gynecol Oncol.
Volume: 25
Pages: 43-50
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Plasma Medical Science for Cancer Therapy.~toward cancer therapy using non-thermal atmospheric pressure plasma~2014
Author(s)
H. Tanaka, M. Mizuno, K. Ishikawa, K. Nakamura, F. Utsumi, H. Kajiyama, H. Kano, Y. Okazaki, S. Toyokuni, S. Maruyama, F. Kikkawa, M. Hori
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Journal Title
IEEE Transactions on Plasma Science
Volume: 42
Pages: No.12
Peer Reviewed
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[Journal Article] Plasma medical science for cancer therapy using non-thermal atomospheric pressure plasma.2014
Author(s)
Tanaka H, Mizuno M, Ishikawa K, Takeda K, Nakamura K, Utsumi F, Kajiyama H, Nano H, Okazaki Y, Toyokuni S, Maruyama S, Kikkawa F and Hori M.
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Journal Title
IEEE Trans Plasma Sci
Volume: 42
Pages: 3760-3764
Peer Reviewed
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[Journal Article] Smoking is a risk factor for the progression of idiopathic membranous nephropathy.2014
Author(s)
Yamaguchi M, Ando M, Yamamoto R, Akiyama S, Kato S, Katsuno T, Kosugi T, Sato W, Tsuboi N, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 9
Pages: e100835
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Lysine pyrrolation is a naturally-occurring covalent modification involved in the production of DNA mimic proteins.2014
Author(s)
Miyashita H, Chikazawa M, Otaki N, Hioki Y, Shimozu Y, Nakashima F, Shibata T, Hagihara Y, Maruyama S, Matsumi N, Uchida K.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 4
Pages: 5343
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] CD147/basigin reflects renal dysfunction in patients with acute kidney injury.2014
Author(s)
Nagaya H, Kosugi T, Maeda-Hori M, Maeda K, Sato Y, Kojima H, Hayashi H, Kato N, Ishimoto T, Sato W, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K, Maruyama S.
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Journal Title
Clin Exp Nephrol.
Volume: 18
Pages: 746-54
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Analyses of intracellular molecular mechanisms of cancer cell death in plasma-activated solutions.2014
Author(s)
H. Tanaka, M. Mizuno, K. Ishikawa, K. Takeda, K. Nakamura, F. Utsumi, H. Kajiyama, H. Kano, Y. Okazaki, S. Toyokuni, S. Maruyama, F. Kikkawa, M. Hori
Organizer
2014 Material Research Society Fall Meeting & Exhibit
Place of Presentation
Boston,(USA)
Year and Date
2014-11-30 – 2014-12-05
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[Presentation] Analyses of intracellular molecular mechanisms of cancer cell death in plasma-activated solutions.2014
Author(s)
H. Tanaka, M. Mizuno, K. Ishikawa, K. Takeda, K. Nakamura, F. Utsumi, H. Kajiyama, H. Kano, Y. Okazaki, S. Toyokuni, S. Maruyama, F. Kikkawa, M. Hori
Organizer
2014 Material Research Society Fall Meeting & Exhibit
Place of Presentation
Boston(USA)
Year and Date
2014-11-30 – 2014-12-05
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[Presentation] 大気圧プラズマを用いたがん治療とその細胞内分子機構の解明2014
Author(s)
田中 宏昌, 水野 正明, 石川 健治, 竹田 圭吾, 橋爪博司, 中村 香江, 内海 史, 梶山 広明, 加納 浩之, 岡崎 泰昌, 豊國 伸哉,丸山 彰一,小寺 泰弘, 吉川 史隆, 堀 勝
Organizer
第37回日本分子生物学会
Place of Presentation
パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
Year and Date
2014-11-25 – 2014-11-27
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[Presentation] Effect of photodynamic therapy using 5-aminolevulinic acid for ovarian cancer cells in vitro and in vivo2014
Author(s)
Mika Mizuno1, Hiroko Mitsui, Toshiya Teshigawara, Ryuichiro Sekiya, Shiro Suzuki, Hiroaki Kajiyama, Kiyosumi Shibata, Fumitaka Kikkawa, Katsushi Inoue, Kiwamu Takahashi, Motowo Nakajima
Organizer
第73回日本癌学会
Place of Presentation
パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
Year and Date
2014-09-25 – 2014-09-27
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[Presentation] Free ferrous iron in amniotic fluid as a predictive marker of fetal disorders.2014
Author(s)
Yuka Hattori, Tomomi Kotani, Takafumi Ushida, Tomoko Nakano, Yukio Mano, Hiroyuki Tsuda, Seiji Sumigama, Tasuku Hirayama, Hideko Nagasawa, Shinya Toyokuni, Fumitaka Kikkawa
Organizer
IFPA2014
Place of Presentation
Paris(France)
Year and Date
2014-09-09 – 2014-09-12
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[Presentation] New anti-inflammatory therapy for the preterm labor of intrauterine inflammation in mice; the possibility of molecular hydrogen2014
Author(s)
Tomoko Nakano, Yukio Mano, Tomomi Kotani, Hua Li, Shima Hirako, Fumitaka Ushida, Hiroaki Moroi, Kenji Imai, Yuka Hattri, Hiroyuki Tsuda, Seiji Sumigama, Fumitaka Kikkawa
Organizer
IFPA2014
Place of Presentation
Paris(France)
Year and Date
2014-09-09 – 2014-09-12
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[Presentation] リーディング大学院2014
Author(s)
吉川史隆
Organizer
平成26年度岡崎産婦人科医会講演会蛍の会
Place of Presentation
岡崎ニューグランドホテル(愛知県岡崎市)
Year and Date
2014-06-11 – 2014-06-11
Invited
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[Presentation] Daiagnostics of intracellular signaling systems of glioblastoma brain tumor cells treated with plasma-activated medium.2014
Author(s)
Tanaka H. Mizuno M, Ishikawa K, Takeda K, Nakamura K, Utsumi F, Kajiyama H, Kano H, Okazaki Y, Toyokuni S, Maruyama S, Kikkawa F, Hori M.
Organizer
5th International Conference on Plasma Medicine
Place of Presentation
Nara Prefectural Public Hall(奈良県奈良市)
Year and Date
2014-05-18 – 2014-05-23
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[Presentation] Signaling circuits that are affected by plasma-activated medium in brain tumor cells.2014
Author(s)
Tanaka H. Mizuno M, Ishikawa K, Takeda K, Nakamura K, Utsumi F, Kajiyama H, Kano H, Okazaki Y, Toyokuni S, Maruyama S, Kikkawa F, Hori M.
Organizer
5th International Conference on Plasma Medicine
Place of Presentation
Nara Prefectural Public Hall(奈良県奈良市)
Year and Date
2014-05-18 – 2014-05-23
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[Presentation] Effect of Indirect Nonequilibrium Atmospheric Pressure Plasma on Anti_proliferative Activity against Chronic Chemo_resistant Ovarian Cancer Cells in vitro and in vivo.2014
Author(s)
Utsumi F, Kajiyama H, Teshigawara T, Sakata J, Yoshikawa N, Sekiya R, Mitsui H, Suzuki S, Umezu T, Mizuno M, Shibata K, Kikkawa F
Organizer
第66回日本産科婦人科学会学術講演会
Place of Presentation
東京国際フォーラム(東京都千代田区)
Year and Date
2014-04-18 – 2014-04-20
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