2015 Fiscal Year Annual Research Report
プラズマ医療科学の臨床応用論的学術基盤の構築と体系化
Project Area | Plasma medical innovation |
Project/Area Number |
24108008
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Research Institution | Nagoya University |
Principal Investigator |
吉川 史隆 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40224985)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
梶山 広明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00345886)
丸山 彰一 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10362253)
水野 正明 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院教授 (70283439)
豊國 伸哉 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90252460)
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Project Period (FY) |
2012-06-28 – 2017-03-31
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Keywords | 大気圧非平衡プラズマ / プラズマ活性化培養液 / 癌治療 / 卵巣癌 / 脳腫瘍 / 悪性中皮腫 / 再生医療 |
Outline of Annual Research Achievements |
プラズマ活性化培養液(plasma activated medium: PAM)が卵巣癌細胞や脳腫瘍細胞株に対し抗腫瘍効果を示すことがすでに明らかになっている。本年度は、臨床応用を目指した研究として、動物モデルを用いたPAMの抗腫瘍効果について検討を行った。我々はすでにヌードマウスを用いた皮下腫瘍形成モデルへのPAMの局所投与において、PAMの腫瘍形成抑制効果を見出している。次にヒト卵巣癌腹膜播種マウスモデルへのPAMの腹腔内投与による治療効果について検討を試みた。予備的検討の結果、培養細胞への効果に比べ、腹腔内でのPAMの抗腫瘍効果が弱くなることが示唆された為、癌細胞の播種と同時にPAMを腹腔内へ投与し、癌細胞の腹膜接着抑制効果について検討を行った。その結果、PAMの投与は有意にがん性腹膜炎の発症を遅延させ、播種抑制効果が実証された。このメカニズムを明らかにする為、卵巣癌のcounterpartであるヒト初代腹膜中皮と卵巣癌細胞のPAM感受性を比較したところ、癌細胞の方が有意に高く、PAMの殺細胞効果が癌細胞に効きやすいことが示唆され、感受性の違いを利用した治療法の開発が有効であることを明らかにした。さらに、中皮腫細胞において鉄代謝がプラズマ感受性の違いに関連することをすでに見出しており、鉄負荷でプラズマの治療効果が改善することが認められた。本年度はそのメカニズムを詳細に検討し、さらにプラズマの抗腫瘍効果に影響する因子の同定を試みた。一方、PAMの臨床応用を考えた場合、個体への安全性を検討することは極めて重要である。そこで、効果のあったPAM治療方法に従いマウスにPAMを投与し、外観、血液並びに組織学的評価を行った。その結果、PAM治療に対する重篤な傷害は認められなかった。以上のことから、包括的なPAM治療法の確立に一歩近づく成果が得られた。 他、分担者である豊國伸哉が日本病理学賞を受賞した(平成27年5月2日 日本病理学会)
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度までに、脳腫瘍細胞株を用いた研究において、生存・増殖シグナル伝達経路がプラズマ活性化培養液(plasma activated medium: PAM)により抑制されることを発見し、PAMは、生存・増殖シグナリングネットワークを抑制することによりアポトーシスを誘導するという細胞内分子機構モデルを提唱した。このような分子メカニズムの解明を根底に臨床応用を目指した研究として、卵巣癌腹膜播種ならびに悪性中皮腫動物モデルを用いPAM投与またはプラズマ照射の治療効果について検討を行った。その結果、in vitroのような強力な抗腫瘍効果は見られなかったが、卵巣癌細胞の腹腔内への接着を抑制する効果が認められ、ある一定の抗腫瘍効果を実証した。しかし、その効果は、がんを治療するレベルには至っておらず、更なるプラズマデバイス、プラズマ溶液の開発が必要である。その為にも、プラズマの悪性細胞に対する効果を現象論だけではなく、メカニズムの解明を引き続き行っていく必要がある。一方、低血清培養ヒト脂肪由来間葉系幹細胞(LASC)調整法へのPAMの応用は、再生医療における課題の一つである幹細胞の安定抽出・維持・供給に対して技術革新を行うことを目的とし、引き続き基礎データの収集を行っている。
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Strategy for Future Research Activity |
次年度は、我々がこれまでに明らかにしてきたプラズマ活性化培養液(plasma-activated medium:PAM)による生物学的効果を中心に、癌治療、再生医療への臨床応用を視野に入れた研究を前年度に引き続き進める。これまでのin vitroの研究結果により、PAMは卵巣癌や脳腫瘍細胞株に対して強力な抗腫瘍効果を示すことが明らかとなっている。このPAMを用いた癌治療への応用として、卵巣癌腹膜播種動物モデルに対する治療効果について詳細な検討を行った。その結果、卵巣癌細胞の腹腔内への接着を抑制する効果が認められた。次年度は、そのメカニズムについてさらに詳細に検討する。一方、臨床応用を考えた場合、培養液をヒトに投与することは現実的に難しい。よって培養液に変わる新たなプラズマ活性化溶液の開発を視野に入れて、より実現可能なプラズマ溶液治療の研究を進める。さらに、プラズマの効果を決定している因子の同定を引き続き実施し、卵巣癌・脳腫瘍に加え、中皮腫モデルにおいても効果的な治療法の検討を行う。並行して、プラズマ治療の生体への安全性に関しても、臓器への影響や遺伝毒性などの評価を行っていく。 再生医療への応用として、培養ヒト脂肪由来間葉系幹細胞(ASC)の低血清培養細胞(LASC)を用い、幹細胞活性化機構の解明を進め、安全で安定した幹細胞培養技術の確立を引き続き目指す。次年度は、PAMのLASCへの包括的な影響について評価し、再生医療への有効性を検討する。 本新学術領域研究の最終年度である為、これまでに蓄積したデータをもとにプラズマの医療への有効利用の可能性を評価し成果をまとめ、本分野の今後の発展につなげる。
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[Journal Article] PRIMA-1MET induces apoptosis through accumulation of intracellular reactive oxygen species irrespective of p53 status and chemo-sensitivity in epithelial ovarian cancer cells.2016
Author(s)
Yoshikawa N, Kajiyama H, Nakamura K, Utsumi F, Niimi K, Mitsui H, Sekiya R, Suzuki S, Shibata K, Callen D,
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Journal Title
Oncol Rep.
Volume: 35
Pages: 2543-52
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Role of hemoglobin and transferrin in multi-wall carbon nanotube-induced mesothelial injury and carcinogenesis2016
Author(s)
Wang Y, Okazaki Y, Shi L, Kohda H, Tanaka M, Taki K, Nishioka T, Hirayama T, Nagasawa H, Yamashita Y, Toyokuni S
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 107
Pages: 250-7
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Ovarian endometriosis-associated stromal cells reveal persistently high affinity for iron.2015
Author(s)
Mori M, Ito F, Shi L, Wang Y, Ishida C, Hattori Y, Niwa M, Hirayama T, Nagasawa H, Iwase A, Kikkawa F, Toyokuni S.
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Journal Title
Redox Biol.
Volume: 6
Pages: 578-86
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Maternal molecular hydrogen treatment attenuates lipopolysaccharide-induced rat fetal lung injury.2015
Author(s)
Hattori Y, Kotani T, Tsuda H, Mano Y, Tu L, Li H, Hirako S, Ushida T, Imai K, Nakano T, Sato Y, Miki R, Sumigama S, Iwase A, Toyokuni S, Kikkawa F.
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Journal Title
Free Radic Res.
Volume: 49(8)
Pages: 1026-37
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Maternal molecular hydrogen treatment attenuates lipopolysaccharide-induced rat fetal lung injury2015
Author(s)
Hattori Y, Kotani T, Tsuda H, Mano Y, Rei T, Li H, Hirako S, Ushida T, Imai K, Nakano T, Sato Y, Miki R, Sumigama S, Iwase A, Toyokuni S and Kikkawa F.
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Journal Title
Free Radic Res
Volume: 49
Pages: 1026-1037
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Ovarian endometriosis-associated stromal cells reveal persistently high affinity for iron. Redox Biol.2015
Author(s)
Mori M, Ito F, Shi L, Wang Y, Ishida C, Hattori Y, Niwa M, Hirayama T, Nagasawa H, Iwase A, Kikkawa F, Toyokuni S.
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Journal Title
Redox Biol.
Volume: 6
Pages: 578-86
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Maternal molecular hydrogen administration on lipopolysaccharide-induced mouse fetal brain injury.2015
Author(s)
Nakano T, Kotani T, Mano Y, Tsuda H, Imai K, Ushida T, Li H, Miki R, Sumigama S, Sato Y, Iwase A, Hirakawa A, Asai M, Toyokuni S, Kikkawa F.
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Journal Title
J Clin Biochem Nutr.
Volume: 57(3)
Pages: 178-82
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Neuroprotective potential of molecular hydrogen against perinatal brain injury via suppression of activated microglia.2015
Author(s)
Imai K, Kotani T, Tsuda H, Mano Y, Nakano T, Ushida T, Li H, Miki R, Sumigama S, Iwase A, Hirakawa A, Ohno K, Toyokuni S, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A, Kikkawa F.
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Journal Title
Free Radic Biol Med
Volume: 91
Pages: 154-163
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Plasma-activated medium suppresses choroidal neovascularization in mice: a new therapeutic concept for age-related macular degeneration2015
Author(s)
F. Ye, H. Kaneko, Y. Nagasaka, R. Ijima, K. Nakamura, M. Nagaya, K. Takayama, H. Kajiyama, T. Senga, H. Tanaka, M. Mizuno, F. Kikkawa, M. Hori, and H. Terasaki
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 5
Pages: 7705
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Plasma with high electron density and plasma-activated medium for cancer treatment2015
Author(s)
H. Tanaka, M. Mizuno, K. Ishikawa, H. Kondo, K. Takeda, H. Hashizume, K. Nakamura, F. Utsumi, H. Kajiyama, H. Kano, Y. Okazaki, S. Toyokuni, S. Akiyama, S. Maruyama, S. Yamada, Y. Kodera, H. Kaneko, H. Terasaki, H. Hara, T. Adachi, M. Iida, I. Yajima, M. Kato, F. Kikkawa, M. Hori
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Journal Title
Clinical Plasma Medicine
Volume: 3
Pages: 72-76
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Role of iron in carcinogenesis.2016
Author(s)
豊國 伸哉
Organizer
14th Annual Meeting of the Society for Free Radical Research-India (SFRR-India) and International Conference on Translational Research i Ionizing Radiation, Free Radicals, Antidants & Functional Food
Place of Presentation
West Bengal University of Health Sciences(Kalyani, Nadia, West Bengal)
Year and Date
2016-01-07 – 2016-01-09
Int'l Joint Research / Invited
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[Presentation] Novel fluorescent probe detecting catalytic ferrous iron.2015
Author(s)
Toyokuni S, Mukaide T, Hattori Y, Ito F, Mori M, Ohara Y, Hirayama T, Nagasawa H.
Organizer
7th Joint Meeting of the Society for Free Radical Research Australasia and Japan
Place of Presentation
University of Otago, Christchurch( New Zealand)
Year and Date
2015-12-07 – 2015-12-10
Int'l Joint Research / Invited
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[Presentation] Responses of cells in plasma-activated medium.2015
Author(s)
Tanaka H, Mizuno M, Ishikawa K, Takeda K, Hashizume H, Nakamura K, Kajiyama H, Kano H, Okazaki Y, Toyokuni S, Maruyama S, Kodera Y, Terasaki H, Adachi T, Kato M, Kikkawa F and Hori M.
Organizer
68th Annual Gaseous Electronics Conference held jointly with 9th Annual International Conference on Reactive Plasma & 33rd Symposium on Plasma Processing
Place of Presentation
Hawaii Convention Center, Honolulu( Hawaii USA)
Year and Date
2015-10-12 – 2015-10-16
Int'l Joint Research
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[Presentation] AOBのがん細胞への効用2015
Author(s)
王 越、永井裕崇、岡崎泰昌、豊國伸哉
Organizer
第15回AOB研究会
Place of Presentation
スイスホテル南海大阪(大阪府大阪市)
Year and Date
2015-07-03 – 2015-07-03
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