2014 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Analysis and synthesis of multi-dimensional immune organ network |
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| Project/Area Number |
24111003
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
長澤 丘司 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (80281690)
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| Project Period (FY) |
2012-06-28 – 2017-03-31
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| Keywords | 免疫学 / 再生医学 / 発生・分化 / 微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨髄は免疫四次元空間の形成の中枢臓器であり、すべての免疫担当細胞は、骨髄で造血幹細胞から産生され、その種類や数がニッチ（niche）と呼ばれる特別な微小環境（場）によって精緻に制御されているがその機構は明らかでない。私たちは、造血幹細胞の維持や免疫担当細胞の産生に必須であるケモカインCXCL12を高発現し突起を持った細網細胞（CAR細胞）を骨髄で同定し、CAR細胞が脂肪・骨芽細胞前駆細胞であり、造血幹細胞・前駆細胞に必須のニッチ細胞であることを証明した。そこで骨髄とCAR細胞に注目して、免疫担当細胞数の恒常性を維持する機構の解明を目的とした研究を行っている。
CAR細胞のニッチとしての機能を維持・調節する分子機構を明らかにするため、私たちは、CAR細胞特異的に発現する遺伝子を検索し、フォークヘッドファミリーに属する転写因子で先天性水頭症の原因遺伝子として知られていたFoxc1がCAR細胞特異的に発現することを見出した。そこで、CAR細胞特異的遺伝子欠損マウスと成体で遺伝子欠損を誘導するマウス、脂肪細胞前駆細胞株を用いた解析を行い、Foxc1は、CAR細胞において造血幹細胞と免疫担当細胞の前駆細胞の細胞数を維持するニッチとしての機能の形成と維持、脂肪細胞への分化の抑制に必須であることを明らかにした。多くの組織に存在すると報告されている脂肪・骨芽細胞前駆細胞に対して、骨髄でCAR細胞の造血幹細胞・前駆細胞ニッチが形成・維持・調節される分子基盤は全く不明であった。したがって、この発見によって、脊椎動物ではじめて多能性幹細胞・前駆細胞を維持するニッチの形成と成体での維持の分子機構が明らかになった。これを基盤に、免疫担当細胞の前駆細胞の細胞数の制御における、Foxc1の活性化や作用機構を含めたニッチの調節機構の検討を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
造血幹細胞・前駆細胞ニッチの形成や維持に必須の転写因子は、存在自体不明であった。したがって、Foxc1がCAR細胞特異的に発現し、CAR細胞において、造血幹細胞と免疫担当細胞の前駆細胞のニッチとしての機能の形成と維持・調節、未分化状態の維持に必須であることを明らかにした発見は、脊椎動物ではじめて多能性幹細胞ニッチの形成と維持・調節の分子機構を明らかにし、造血幹細胞・前駆細胞ニッチに特化した細胞系列が存在することをはじめて分子レベルで実証したことになり、画期的である。この成果により、骨髄ニッチによる免疫担当細胞の維持機構の解明に向けた研究が大きく進展した。
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| Strategy for Future Research Activity |
CAR細胞という基盤となる細胞に加え、Foxc1という新たな分子基盤が発見されたことで、骨髄の造血幹細胞・前駆細胞ニッチによる免疫担当細胞の維持機構の解明に向けた研究が大きく発展することが期待される。引き続き、抗がん剤で血液細胞を枯渇させたあと造血幹細胞数の回復期と回復が終了する期間を特定し、それぞれの時期でCAR細胞を分離し、マウスのCAR細胞やその他の細網細胞、骨芽細胞、骨細胞、血管内皮細胞等の骨髄間質系細胞を分離し、mRNA発現量とタンパク質発現量を解析する。免疫担当細胞の細胞数の維持に重要である候補遺伝子が見出せれば、その生体での機能を明らかにするため、CAR細胞特異的遺伝子欠損マウスを作製する。
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[Journal Article] Lhx6 directly regulates Arx and CXCR7 to determine cortical interneuron fate and laminar position.2014
Author(s)
Vogt, D., Hunt, R.F., Mandal, S., Sandberg, M., Silberberg, S.N., Nagasawa, T., Yang, Z., Baraban, S.C., Rubenstein, J.L.
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Journal Title
Neuron
Volume: 82
Pages: 350-364
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Vasculature-associated cells expressing nestin in developing bones encompass early cells in the osteoblast and endothelial lineage.2014
Author(s)
Ono, N.,Ono, W., Mizoguchi, T., Nagasawa, T., Frenette, P.S., Kronenberg, H.M.
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Journal Title
Dev. Cell.
Volume: 29
Pages: 330-339
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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