2015 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Analysis and synthesis of multi-dimensional immune organ network |
|---|
| Project/Area Number |
24111003
|
|---|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
長澤 丘司 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (80281690)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2012-06-28 – 2017-03-31
|
| Keywords | 免疫学 / 再生医学 / 発生・分化 / 微小環境 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
骨髄は免疫四次元空間の形成の中枢臓器であり、すべての免疫担当細胞は、骨髄で造血幹細胞から産生され、その種類や数がニッチ（niche）と呼ばれる特別な微小環境（場）によって精緻に制御されているがその機構は明らかでない。私たちは、造血幹細胞の維持や免疫担当細胞の産生に必須であるケモカインCXCL12を高発現し突起を持った細網細胞（CAR細胞）を骨髄で同定し、CAR細胞が脂肪・骨芽細胞前駆細胞であり、造血幹細胞・前駆細胞に必須のニッチ細胞であることを証明した。そこで骨髄とCAR細胞に注目して、免疫担当細胞数の恒常性を維持する機構の解明を目的とした研究を行っている。
CAR細胞のニッチとしての機能を維持・調節する分子機構を明らかにするために、私たちは、CAR細胞特異的に発現する遺伝子を検索し、フォークヘッドファミリーに属する転写因子で先天性水頭症の原因遺伝子として知られていたFoxc1がCAR細胞特異的に発現することを見出した。CAR細胞特異的遺伝子欠損マウスと成体で遺伝子欠損を誘導するマウスで、造血幹細胞と免疫担当細胞の細胞数が著減しており、Foxc1は、CAR細胞において造血幹細胞と免疫担当細胞の細胞数を維持するニッチの構成と維持に必須であることを明らかにした。多くの組織に存在すると報告されている脂肪・骨芽細胞前駆細胞の中で、骨髄でCAR細胞によって造血幹細胞と免疫担当細胞前駆細胞ニッチが形成・維持・調節される分子機構が明らかになった。これを基盤に、免疫担当細胞の前駆細胞の細胞数の制御における、Foxc1の活性化や作用機構を含めたCAR細胞の免疫担当細胞数の調節機構の検討を進めた。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
造血幹細胞・前駆細胞ニッチの形成や維持に必須の転写因子は、存在自体不明であった。したがって、Foxc1がCAR細胞特異的に発現し、CAR細胞において、造血幹細胞と免疫担当細胞の前駆細胞のニッチとしての機能の形成と維持・調節、未分化状態の維持に必須であることを明らかにした発見は、脊椎動物ではじめて多能性幹細胞ニッチの形成と維持・調節の分子機構を明らかにし、造血幹細胞・前駆細胞ニッチに特化した細胞系列が存在することをはじめて分子レベルで実証したことになり、画期的である。この成果により、骨髄の微小環境ニッチによる免疫担当細胞の維持機構の解明に向けた研究が大きく進展した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
CAR細胞という細胞の基盤に加え、Foxc1という新たな分子基盤が発見されたことで、骨髄の造血幹細胞・前駆細胞ニッチによる免疫担当細胞の維持機構の解明に向けた研究が大きく発展することが期待される。抗がん剤で血液細胞を枯渇させたあと造血幹細胞数の回復期のマウス骨髄と薬剤を投与しないマウス骨髄よりCAR細胞、骨芽細胞、血管内皮細胞等の非血球細胞を分離し、筋肉のSca-1陽性脂肪・骨芽細胞前駆細胞(PαS細胞)を加えてmRNA発現量を解析し、差が大きい遺伝子を検索する。Foxc1以外のCAR細胞特異的に発現する遺伝子を含め、免疫担当細胞の細胞数の維持に重要である候補遺伝子について、その生体での機能を明らかにするため、CAR細胞特異的遺伝子欠損マウスを作製し、解析する。
|
