2014 Fiscal Year Annual Research Report
老化と病態によるリンパ器官の撹乱と免疫応答性の変容
| Project Area | Analysis and synthesis of multi-dimensional immune organ network |
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| Project/Area Number |
24111008
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
湊 長博 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40137716)
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| Project Period (FY) |
2012-06-28 – 2017-03-31
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| Keywords | 免疫老化 / 細胞老化 / Ｔ細胞老化 / 濾胞Ｔ細胞 / 全身性エリテマトーデス / 慢性炎症 / 糖尿病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は加齢に伴う免疫系恒常性と応答性の変容を、免疫系機能の中枢にあるＴ細胞系に焦点を当てて解析し、免疫老化が個体の恒常性維持と病態発生に与える影響を明らかにすることを目的とする。本年度は、私達が発見報告した加齢に伴い発生し増加するユニークなT細胞集団 (Senescence-associated T cells, SA-T)の自己免疫疾患における関与について詳細な解析を行った。まず代表的な全身性自己免疫病であるループスのモデルマウスの自発性濾胞胚中心反応における濾胞性T細胞は、通常抗原応答における濾胞性ヘルパーT細胞（TFH）と異なり、形質・遺伝子発現・機能の全ての点でSA-T細胞に外ならないことを確認した。ループスSA-T細胞は、in vitroで自己の胚中心B細胞にT細胞受容体依存性に反応して大量のオステオポンチン(OPN)を産生することを明らかにした。実際にループスマウスの内因性胚中心では、SA-T細胞のみが強くOPNの遺伝子を発現していた。さらに、抗OPN抗体投与により自己抗体の産生とループス腎炎の改善が認められることかから、SA-T細胞がループス病発症の重要な要因であることが示された。加齢やループスに伴うSA-T細胞の増加に先行して、内因性にCD4 T細胞の明らかな増殖反応が認められることから、SA-T細胞の増加には何らかの理由によるT細胞の減少とそれを代償するためのいわゆる恒常性Ｔ細胞増殖が関与していることが示唆された。これらの結果は、自己反応生を有するSA-T細胞が、加齢にともなう免疫老化のみならず、特定の遺伝背景におけるその早期の急激な増加により、ループスに代表される全身性自己免疫疾患の発症に重要な役割を果たしていることを強く示唆するものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
免疫老化に起因すると想定されている主要な素因は、獲得免疫機能の低下、炎症性素因の増大、自己免疫リスクの増加であり、本研究の目的はこれらのメカニズムを解明してその制御に資することにある。本年度の研究で、正常マウスの加齢に伴って増加してくるSA-T細胞と全く同等のT細胞が、典型的な自己免疫疾患であるループスモデルマウスにおいて早期から急激に増加すること、しかもこれらは自己応答性でありループス病発症に重要な役割を果たしていることが示された。これは、免疫老化の形質と全身性自己免疫病を実体的にリンクさせる初めての結果で有り、SA-T細胞がその共通基盤であることを示すことが出来た点で重要な進展であった。さらに現在、高カロリー食にともなう糖尿病の発症においても、SA-T細胞の増加が重要な役割を果たすことが、共同研究によって示唆されつつある。このことは、SA-T細胞という細胞老化形質を示す特定の免疫細胞集団によって、加齢に伴う自己免疫応答性の増大や慢性炎症性素因の増加など、いわゆる老化関連慢性疾患の病態発生を一義的に説明しうる可能性を開くものと考えられ、これらの病態制御のための大きな手がかりを与えうるかもしれない。従って、本研究は当初の計画とおりその目標の達成に向けて非常に順調に進んできているものと考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの成果を受けて、今後主に以下の３点に研究の焦点をおいて推進する予定である。
１．SA-T細胞の発生増加のメカニズム；加齢に伴う生理的SA-T細胞の増加と、多様な病態に伴う病的SA-T細胞の増加に、末梢Ｔ細胞の恒常性増殖が共通基盤として存在する可能性を引き続き検証する。このために、人為的なＴ細胞減少状態（若齢マウスの胸腺摘出、遺伝的Ｔ細胞欠失モデル、放射線照射）における恒常性増殖におけるSA-T細胞の発生とT細胞の細胞老化進行のメカニズムを可能な限り単一細胞レベルで解析する。
２．SA-T細胞による自己免疫病態発生のメカニズム；SA-T細胞が胚中心において如何にして自己抗体（特に抗核抗体）の産生誘導に関与するかを明らかにする。とくに重要なのは、胚中心でSA-T細胞が大量に産生するOPNであり、OPNが自己応答性Ｂ細胞を選択的に誘導する機構を検討する。とくに胚中心内で自己抗体（核内成分）の主たるソースとなるアポトース細胞の処理へのOPNの影響を生化学と分子イメージングの技術により解析する。
３．SA-T細胞の慢性脂肪織炎への関与の解析；加齢関連疾患のうち最も重要で頻度の高いのは慢性脂肪織炎とそれによるインスリン耐糖能の低下（2型糖尿病）である。モデル動物における高カロリー食による内臓脂肪組織におけるSA-T細胞の解析とそれに由来するOPNの脂肪織炎およびインスリン耐糖能低下の分子機構の解析を進める （慶応大学との共同研究）。
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[Journal Article] Nuclear SIPA1 activates integrin β1 promoter and promotes invasion of breast cancer cells.2015
Author(s)
Zhang, Y, Gong, Y, Hu, D, Zhu, P, Wang, N, Zhang, Q, Wang, M, Aldeewan, A, Xia, H, Qu, X, Ring, B.Z, Minato, N, and Su, L.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 34
Pages: 1451-1462
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Role of the Rap signal in Notch activation of T-cell acute lymphoblastic leukaemia.2015
Author(s)
Doi.K., Imai, T., Yagita, H., Agata, Y., Vooijs, M., Inoue, J., and Minato, N.
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Journal Title
Sci.Rep
Volume: 5
Pages: 7978
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Involvement of senescence-associated PD-1+ CD153+ CD4+ T cells in spontaneous germinal center reactions and autoimmunity in lupus.2015
Author(s)
Tahil. S., Fukushima, Y., Sakamoto, K., Sato, K., Fujita, H., Inoue, J., Uede, T., Hamazaki, Y., Hattori, M., and Minato, N.
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Journal Title
J. Immunol.
Volume: 194
Pages: 5725-5735
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Adult thymus medullary epithelium is maintained and regenerated by lineage restricted cells rather than bipotent progenitors.2015
Author(s)
Ohigashi, I., Zuklys, S., Sakata, M., Hamazaki, Y., Minato, N., Hollander, A.G., Takahama, Y.
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Journal Title
Cell Reports.
Volume: 13
Pages: 1432-43
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A G protein-coupled receptor promotes its own surface expression by recruiting a Rap1-dependent signaling cascade.2015
Author(s)
Zhang, Z., Zhang, W., Huang, S., Sun,Q., Wang, Y., Hu, Y., Zhang, Y., Minato, N., Pin, J-P., Su, L., and Liu, J.
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Journal Title
J. Cell Sci.
Volume: 128
Pages: 2302-2313
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Modification of gene expression, proliferation, and function of PA6 stroma cells by Bcr-Abl–expressing leukemia cells.2015
Author(s)
Supper, E., Tahir, S., Imai, T., Inoue, J., and Minato, N. Modification of gene expression, proliferation, and function of PA6 stroma cells by Bcr-Abl–expressing leukemia cells.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10
Pages: e0134026
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] γδ T Cells and Their Potential for Immunotherapy.2014
Author(s)
Wu, Y-L, Ding, Y-P, Tanaka, Y, Shen, L-W, Wei, C-H, Minato, N, and Zhang, W.
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Journal Title
Int. J. Biol. Sci.
Volume: 10
Pages: 119-135
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Effects of zoledronic acid and the association between its efficacy and gamma delta T cells in postmenopausal women with breast cancer treated with preoperative hormonal therapy: a study protocol.2014
Author(s)
Sumi, E., Sugie, T, Yoshimura, K, Tada, H, Ikeda, T, Suzuki, E, Tanaka, Y, Teramukai, S, Shimizu, A, Toi, T and Minato, N.
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Journal Title
J. Transl. Med.
Volume: 25:
Pages: 310
DOI
Peer Reviewed
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