2014 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Analysis and synthesis of multi-dimensional immune organ network |
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24111009
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| Research Institution | The Tazuke Kofukai |
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Principal Investigator |
渡邊 武 公益財団法人田附興風会, 医学研究所, 特任研究指導者 (40028684)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石川 文彦 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, グループディレクター (30403918)
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| Project Period (FY) |
2012-06-28 – 2017-03-31
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| Keywords | ヒト型人工リンパ組織 / ストローマ細胞 / 免疫反応誘導 / 感染防御 / がん免疫 / 免疫不全症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではヒトリンパ組織特異的ストローマ細胞を樹立して、それを基盤として高い免疫誘導能を発揮出来、かつ長期間安定な「ヒト」型リンパ節組織を人工的に構築する方法を確立し、さらに人工リンパ組織の感染防御能、腫瘍免疫誘導能、抗原特異的高親和性ヒト抗体産生細胞の樹立などについて検討することを目的とする。今年度の成果の一つとしてヒト間葉系幹細胞由来のヒトリンパ組織特異的ストローマ細胞の樹立に成功した。樹立したヒトリンパ組織特異的ストローマ細胞を各種の条件で培養あるいはin vivo（重症免疫不全マウス体内）に移植するとFDCおよびFRCなどのリンパ節特有のストローマ細胞に分化し、それぞれがCCL19, CCL20, CXCL13などのリンパ節ケモカインを産生分泌することが示された。次にこのヒトリンパ組織ストローマ細胞株およびヒト末梢血リンパ球を混合してコラーゲンスポンジに付着させ、さらにLTα1β2, sRANKL, TNFαおよびIL-4, GM-CSFなどのサイトカインを含む徐放性ゲルをスポンジに添加した後に、重症免疫不全NOGマウスの腎臓皮膜下に移植した。その結果、再現性良く、移植片内にはT細胞、B細胞クラスターから構成されるリンパ組織が形成され、T細胞クラスター内に多くの樹状細胞、B細胞クラスター内にFDCの局在を認めた。ヒトリンパ節様３次元組織を人工的に構築することが（世界で初めて）可能となった。
また、マウス飼育ケージの新規拡充を行いヒト人工リンパ節組織に抗原刺激を行い、その免疫機能を調べる研究も進展した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
順調に研究は進行している。間葉系幹細胞由来のヒトリンパ組織特異的ストローマ細胞の樹立に成功したことにより、高い免疫誘導能を発揮し、かつ長期間安定な「ヒト」型リンパ節組織を人工的に構築する方法の確立に向けて順調に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
①ヒト間葉系幹細胞から樹立したストローマ細胞について、その性状、産生する因子、遺伝子発現パターンの解析を行う。具体的には、人工リンパ組織内のヒト間葉系幹細胞由来ストローマ細胞（FDC, FRC）のケモカインや接着因子の発現、遺伝子発現パターン、人工リンパ組織形成時でのリンパ節内の各種ストローマ細胞(FRC, FDC)の出現時期、ヒトリンパ球亜集団のクラスター形成過程の経時的変化などを明確にする。
② ワクチン（水痘、インフルエンザ、肝炎ウイルスなど）接種を受けた正常人の末梢血リンパ球を用いてin vivo（重度免疫不全マウスの腎臓被膜下）またはin vitro 3D 培養法にて人工リンパ組織を抗原刺激した後の抗原特異的二次免疫反応、抗体の親和性、標的細胞に対するキラーT細胞の活性などを測定する。さらに形成された人工ヒトリンパ組織を免疫不全マウスに移植し、上記ウイルスワクチンで免疫して人工リンパ組織の感染防御能を検証する。さらに人工リンパ組織を移植した重度免疫不全マウスにヒト腫瘍細胞を同時に移植して腫瘍抗原刺激を行いその抗腫瘍活性を調べる。
③上記ストローマ細胞を用いて試験管内でのヒト人工リンパ組織の構築、培養法については連携研究者である富山大学工学部中村真人氏と共同して研究を進める。
④研究分担者：石川文彦氏により作製されるヒト化マウスを用いて上記すとローマ細胞を用いて人工リンパ組織の構築を行う。さらにその免疫誘導能を解析する。
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[Journal Article] Tracking and quantification of dendritic cell migration and antigen trafficking between the skin and lymph nodes2014
Author(s)
Tomura M, Hata A, Matsuoka S, Shand FHW, Nakanishi Y, Ilebuchi R, Ueda S, Tsutsui H, Inaba K, Matsushima M, Miyawaki A, Kabashima K, Watanabe T, Kanagawa O.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 4
Pages: 6030
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Human T cells expressing BEND3 on their surface represent a novel subpopulation that preferentially produces IL-6 and IL-82014
Author(s)
Shiheido H, Kitagori K, Sasaki C, Kobayashi S, Aoyama T, Urata K, Oku T, Hirayama H, Yoshitomi H, Hikida M, Yoshifuji H, Mimori T, Watanabe T, Shimizu J.
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Journal Title
Immunity,Inflammation and Diseases
Volume: 2
Pages: 35
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A novel CD3-specific antibody induces immunosuppression via impaired phosphorylation of LAT and PLCγ1 following T-cell stimulation2014
Author(s)
Shiheido H, Aoyama T, Takahashi H, Hanaoka K, Abe T, Nishida E, Chen C, Koga O, Hikida M, Shibagaki Y, Morita A, Nikawa T, Hattori S, Watanabe T, Shimizu J.
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Journal Title
European Journal of Immunology
Volume: 44
Pages: 1770
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
