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2013 Fiscal Year Annual Research Report

統合失調症由来iPS細胞を用いた病態関連分子・細胞基盤の解明

Planned Research

Project AreaUnraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
Project/Area Number 24116002
Research InstitutionInstitute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

吉川 武男  独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (30249958)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 豊島 学  独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 基礎科学特別研究員 (90582750)
大西 哲生  独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (80373281)
前川 素子  独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (50435731)
豊田 倫子  独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 専門職研究員 (20392045)
Project Period (FY) 2012-06-28 – 2017-03-31
Keywords統合失調症 / 22q11.2欠失症候群 / iPS細胞 / カルボニルストレス / 神経分化 / 神経発達 / 終末糖化産物
Research Abstract

統合失調症の発症脆弱性基盤として「神経発達障害仮説」が有力であるが、これまではヒト由来サンプルを用いて当該仮説に直接アプローチできる方法論がなかった。そこで我々は罹患者からiPS細胞を作製して、神経発達最初期の異常やその後の分化過程・シナプス形成の異常を実際のヒト神経細胞で捉えることによって、統合失調症の病因・病態と関連する「マイクロエンドフェノタイプ」レベルの表現型を見出し、「神経発達障害仮説」の具体的事象の解明を目的としている。昨年度までの研究で、統合失調症を合併した22q11.2欠失症候群患者や、GLO1遺伝子にフレームシフト変異を持った高カルボニルストレス下にある統合失調症患者からiPS細胞を樹立している。今年度は、これらのiPS細胞から神経幹細胞塊(NS: neurosphere)や神経細胞を作製し、神経分化に焦点を当て解析を行った。その結果、統合失調症を合併した22q11.2欠失症候群患者由来のNSは、健常者由来のNSより直径が小さく、SOX1 (神経幹細胞のマーカー)の発現量も低下していた。NSから神経細胞への分化誘導を行った結果、患者由来のNSでは神経細胞への分化効率が低下した。健常者由来のNSでは、神経細胞以外の細胞は出現しなかったが、患者由来のNSでは、神経細胞の他にアストロサイトへの分化が見られた。高カルボニルストレス下にある統合失調症患者由来のiPS細胞やNSでは、特定のタンパク質のAGE (advanced glycation end products:終末糖化合物)化が増加しており、このタンパク質を同定したところ、神経系の発達に重要な働きを持つタンパク質だった。
これらの結果から、統合失調症患者由来の神経系細胞において、神経発達や神経分化の異常が起きていることが考えられる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

統合失調症は、非常に異質性の高い疾患であるため、多くのサンプルを収集し、解析することが重要となってくる。本研究ではサンプル数を増やすため、末梢のTリンパ球からのiPS細胞(TiPS細胞)の樹立を計画しており、本年度でTiPS細胞の樹立体制が整った。更にTiPS細胞の樹立元となる、Tリンパ球については、統合失調症患者、健常者からの収集も進んでいる。解析についても、神経分化に焦点を当てた解析に進むことができた。また、カルボニルストレスのターゲットとなるタンパク質の同定も行うことができた。

Strategy for Future Research Activity

本研究の解析サンプル数を増やすため、ゲノムに大きな変異(コピー数多型)のあるサンプル(22q11.2欠失症候群等)やカルボニルストレス関連遺伝子にナンセンス変異やフレームシフトを持つサンプルを積極的に収集する。TALEN、CRISPR/Cas9などの最新ゲノム編集技術を取り入れ、22q11.2欠失症候群で欠損する遺伝子やカルボニルストレス関連遺伝子を破壊・修復したiPS細胞を作製し、神経発達や神経分化に影響を与える遺伝子を同定する。更にこれまで得たデータを詳細に検討し、整理して論理的な解釈を導き、論文化することに注力する。また、得られたデータよりパテント申請できるものを検討する。

  • Research Products

    (11 results)

All 2014 2013

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (7 results) (of which Invited: 5 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Increased l1 retrotransposition in the neuronal genome in schizophrenia2014

    • Author(s)
      Bundo M, Toyoshima M, Okada Y, Akamatsu W, Ueda J, Nemoto-Miyauchi T, Sunaga F, Toritsuka M, Ikawa D, Kakita A, Kato M, Kasai K, Kishimoto T, Nawa H, Okano H, Yoshikawa T, Kato T, Iwamoto K
    • Journal Title

      Neuron

      Volume: 81 Pages: 306-313

    • DOI

      10.1016/j.neuron.2013.10.053

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Defective craniofacial development and brain function in a mouse model for depletion of intracellular inositol synthesis2014

    • Author(s)
      Ohnishi T, Murata T, Watanabe A, Hida A, Ohba H, Iwayama Y, Mishima A, Gondo Y, Yoshikawa T
    • Journal Title

      J Biol Chemistry

      Volume: 289 Pages: 10785-96

    • DOI

      10.1074/jbc.M113.536706

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 22q11.2 deletion carriers and schizophrenia-associated novel variants2014

    • Author(s)
      Balan S, Iwayama Y, Toyota T, Toyoshima M, Maekawa M, Yoshikawa T
    • Journal Title

      The British Journal of Psychiatry

      Volume: 204 Pages: 398-399

    • DOI

      10.1192/bjp.bp.113.138420

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 多価不飽和脂肪酸と統合失調症2014

    • Author(s)
      吉川武男
    • Organizer
      日本農芸化学会2014年度大会
    • Place of Presentation
      明治大学生田キャンパス(神奈川)
    • Year and Date
      20140328-20140330
    • Invited
  • [Presentation] 統合失調症の脳発達段階で何が起こっているかーiPS細胞を用いたアプローチ2013

    • Author(s)
      吉川武男
    • Organizer
      第43回日本神経精神薬理学会
    • Place of Presentation
      沖縄コンベンションセンター(沖縄)
    • Year and Date
      20131026-20131026
    • Invited
  • [Presentation] Examination of neurodevelopmental theory by using iPS cells2013

    • Author(s)
      Takeo Yoshikawa
    • Organizer
      11th World Congress of Biological Psychiatry
    • Place of Presentation
      Kyoto International Conference Center(Kyoto)
    • Year and Date
      20130625-20130625
    • Invited
  • [Presentation] 統合失調症を併発した22q11.2欠失症候群患者由来のiPS細胞を用いたトランスクリプトーム解析2013

    • Author(s)
      豊島学, 市川智恵 岡田洋平, 赤松和土,  糸川昌成, 岡野栄之, 吉川武男
    • Organizer
      第36回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      京都国際会議場(京都)
    • Year and Date
      20130621-20130621
  • [Presentation] Transcriptome analyses of human induced pluripotent stem cells from2013

    • Author(s)
      Manabu Toyoshima, Tomoe Ichikawa, Yohei Okada, Wado Akamatsu, Masanari Itokawa, Hideyuki Okano, Takeo Yoshikawa
    • Organizer
      第6回MCCS-Asiaシンポジウム
    • Place of Presentation
      Kyoto International Conference Center(Kyoto)
    • Year and Date
      20130619-20130619
  • [Presentation] iPS細胞から見たカルボニルストレス2013

    • Author(s)
      吉川武男
    • Organizer
      第109回日本精神神経学会学術総会トピックフォーラム10
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡)
    • Year and Date
      20130523-20130525
    • Invited
  • [Presentation] iPS細胞を用いた統合失調症の研究2013

    • Author(s)
      吉川武男
    • Organizer
      第8回統合失調症学会
    • Place of Presentation
      浦河町総合文化会館(北海道)
    • Year and Date
      20130419-20130420
    • Invited
  • [Book] 精神薬療研究年報第45集2013

    • Author(s)
      豊島学、前川素子、大西哲生、市川智恵、岡田洋平、赤松和土、糸川昌成、岡野栄之、吉川武男
    • Total Pages
      184(87-88)
    • Publisher
      (公財)先進医薬研究振興財団

URL: 

Published: 2015-05-28  

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