統合失調症由来ｉＰＳ細胞を用いた病態関連分子・細胞基盤の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
• Project/Area Number: 24116002
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 吉川 武男 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (30249958)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 豊田 倫子 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 専門職研究員 (20392045) ; 前川 素子 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (50435731) ; 大西 哲生 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (80373281) ; 豊島 学 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 基礎科学特別研究員 (90582750)
• Project Period (FY): 2012-06-28 – 2017-03-31
• Keywords: 統合失調症 / 22q11.2欠失症候群 / iPS細胞 / カルボニルストレス / 神経発達 / 終末糖化産物 / コピー数多型

Outline of Annual Research Achievements

統合失調症の発症脆弱性基盤として「神経発達障害仮説」が支持されてきたが、これまではヒト由来サンプルを用いて当該仮説に直接的かつ具体的にアプローチできる方法論がなかった。そこで我々は、統合失調症患者からiPS細胞を作製し、神経発達最初期の異常やその後の分化過程・シナプス形成の異常を実際のヒト神経細胞で捉えることにより、神経発達障害仮説の具体的事象の解明、分子・細胞病理の新しいパラダイム(マイクロエンドフェノタイプ)の発見に挑んでいる。
統合失調症患者由来iPS細胞を解析する場合、疾患の発症に関与するゲノム変異(コピー数多型：CNV)や稀な遺伝子変異を持つ患者を対象とすることで、効果の大きい個別病理から普遍性を導けると考え、本研究では、染色体22q11.2欠失やカルボニルストレスに関与するGLO1遺伝子のフレームシフトを持った、“特殊”な統合失調症患者由来のiPS細胞を用いて研究を進めている。これら特殊例由来iPS細胞を用いた研究から、以下のことを明らかにした：

１．統合失調症を合併した22q11.2欠失由来の神経幹細胞では、特定のmiRNA (miR-17, miR-106a, miR-106b)の発現が低下していた。これらmiRNAのターゲットとなる遺伝子は、細胞増殖、アポトーシス、神経幹細胞の「神経細胞：グリア分化比率」に関わっており、実際患者由来の神経幹細胞においては、ニューロスフェア(NS)の縮小化や、神経細胞への分化効率の低下、それに伴ってアストロサイトへの分化促進が起こることを見出した。
２．GLO1 遺伝子にフレームシフト変異を持った統合失調症患者のiPS細胞では、特定のタンパク質の終末糖化産物化が亢進し、iPS細胞からNSへの分化効率が低下することを見出した。更に、NSへの分化効率の低下はカルボニルストレス阻害剤で回復することを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

特殊例の患者由来iPS細胞を用いて、神経発達・分化に焦点を当てて解析を進めており、現在までに統合失調症を合併した22q11.2欠失症候群患者では特定のmiRNAの発現低下が、カルボニルストレス下にある統合失調症患者では終末糖化産物化した特定のタンパク質が神経発達障害に関わっている知見を得ている。更に、新たな特殊例患者の末梢のTリンパ球の収集およびiPS細胞(TiPS細胞)の樹立も進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

これまで得たデータを詳細に検討し、整理して論理的な解釈を導き、論文化することに注力する。また、本研究の解析サンプル数を増やすため、ゲノムに大きな変異(コピー数多型)のあるサンプル(22q11.2欠失等)やカルボニルストレス関連遺伝子にナンセンス変異やフレームシフトを持つサンプルを積極的に収集する。

Research Products

• [Journal Article] Sequencing and expression analyses of the synaptic lipid raft adapter gene PAG1 in schizophrenia. (2015)
  • Author(s): Balan S, Iwayama Y, Yamada K, Toyota T, Ohnishi T, Toyoshima M, Shimamoto C, Ide M, Iwata Y, Suzuki K, Kikuchi M, Hashimoto T, Kanahara N, Yoshikawa T, Maekawa M
  • Journal Title: J Neural Transmission Volume: 122 Pages: 477-485
  • DOI: 10.1007/s00702-014-1269-0.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Genetic analysis of the glyoxalase system in schizophrenia. (2015)
  • Author(s): Bangel FN, Yamada K, Arai M, Iwayama Y, Balan S, Toyota T, Iwata Y, Suzuki K, Kikuchi M, Hashimoto T, Kanahara N, Mori N, Itokawa M, Stork O, Yoshikawa T
  • Journal Title: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry Volume: 59 Pages: 105-110
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2015.01.014.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Defective Craniofacial Development and Brain Function in a Mouse Model for Depletion of Intracellular Inositol Synthesis. (2014)
  • Author(s): Ohnishi T, Murata T, Watanabe A, Hida A, Ohba H, Iwayama Y, Mishima K, Gondo Y, Yoshikawa T
  • Journal Title: J Biol Chemistry Volume: 289 Pages: 10785-10796
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.53670.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 22q11.2 deletion carriers and schizophrenia-associated novel variants. (2014)
  • Author(s): Balan S, Iwayama Y, Toyota T, Toyoshima M, Maekawa M, Yoshikawa T
  • Journal Title: Br J Psychiatry Volume: 204 Pages: 398-399
  • DOI: 10.1192/bjp.bp.113.138420.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Zinc finger protein 804A (ZNF804A) and verbal deficits in individuals with autism. (2014)
  • Author(s): Anitha A, Thanseem I, Nakamura K, Vasu MM, Yamada K, Ueki T, Iwayama Y, Toyota T, Tsuchiya KJ, Iwata Y, Suzuki K, Sugiyama T, Tsujii M, Yoshikawa T, Mori N
  • Journal Title: J Psychiatry Neurosci Volume: 39 Pages: 294-303
  • DOI: 10.1503/jpn.130126.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Replication and cross-phenotype study based upon schizophrenia GWASs data in the Japanese population: support for association of MHC region with psychosis. (2014)
  • Author(s): Saito T, Kondo K, Iwayama Y, Shimasaki A, Aleksic B, Yamada K, Toyota T, Hattori E, Esaki K, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Ozaki N, Ikeda M, Iwata N
  • Journal Title: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet Volume: 165 Pages: 421-427
  • DOI: 10.1002/ajmg.b.32246.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Elfn1 recruits presynaptic mGluR7 in trans and its loss results in seizures. (2014)
  • Author(s): Tomioka NH, Yasuda H, Miyamoto H, Hatayama M, Morimura N, Matsumoto Y, Suzuki T, Odagawa M, Odaka YS, Iwayama Y, Won Um J, Ko J, Inoue Y, Kaneko S, Hirose S, Yamada K, Yoshikawa T, Yamakawa K, Aruga J
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 5:4501 Pages: 1-16
  • DOI: 10.1038/ncomms5501.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Utility of Scalp Hair Follicles as a Novel Source of Biomarker Genes for Psychiatric Illnesses. (2014)
  • Author(s): Maekawa M, Yamada K, Toyoshima M, Ohnishi T, Iwayama Y, Shimamoto C, Toyota T, Nozaki Y, Balan S, Matsuzaki H, Iwata Y, Suzuki K, Miyashita M, Kikuchi M, Kato M, Okada Y, Akamatsu W, Mori N, Owada Y, Itokawa M, Okano H, Yoshikawa T
  • Journal Title: Biological Psychiatry Volume: 3223 Pages: 00570-00578
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2014.07.025.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Functional characterization of FABP3, 5 and 7 gene variants identified in schizophrenia and autism spectrum disorder and mouse behavioral studies. (2014)
  • Author(s): Shimamoto C, Ohnishi T, Maekawa M, Watanabe A, Ohba H, Arai R, Iwayama Y, Hisano Y, Toyota T, Toyoshima M, Suzuki K, Shirayama Y, Nakamura K, Mori N, Owada Y, Kobayashi T, Yoshikawa T
  • Journal Title: Hum Mol Genet Volume: 23 Pages: 6495-6511
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu369.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Exon resequencing of H3K9 methyltransferase complex genes, EHMT1, EHTM2 and WIZ, in Japanese autism subjects. (2014)
  • Author(s): Balan S, Iwayama Y, Maekawa M, Toyota T, Ohnishi T, Toyoshima M1, Shimamoto C, Esaki K, Yamada K, Iwata Y, Suzuki K, Ide M, Ota M, Fukuchi S, Tsujii M, Mori N, Shinkai Y, Yoshikawa T
  • Journal Title: Molecular Autism Volume: 5:49 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1186/2040-2392-5-49.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 統合失調症特殊例の神経発達・神経分化における分子病態解析 (2015)
  • Author(s): 豊島学, 岡田洋平, 赤松和土, 糸川昌成, 岡野栄之, 吉川武男
  • Organizer: 第10回日本統合失調症学会
  • Place of Presentation: 都市センターホテル（東京）
  • Year and Date: 2015-03-27 – 2015-03-27
• [Presentation] 複雑形質に対する遺伝学的アプローチ (2015)
  • Author(s): 吉川武男
  • Organizer: 首都大学東京 言語の脳遺伝学研究センター キックオフ・シンポジウム
  • Place of Presentation: 首都大学東京（東京）
  • Year and Date: 2015-03-07 – 2015-03-07
  • Invited
• [Presentation] 統合失調症：栄養と遺伝子 (2015)
  • Author(s): 吉川武男
  • Organizer: Antipsychotics Bridge Conference 2015
  • Place of Presentation: ホテルグランヴィア大阪（大阪）
  • Year and Date: 2015-02-04 – 2015-02-04
  • Invited
• [Presentation] 統合失調症：代謝と遺伝子 (2015)
  • Author(s): 吉川武男
  • Organizer: SCBR (Schizophrenia Clinical and Basic Research) FORUM 2015
  • Place of Presentation: 住友会館泉ガーデンタワー（東京）
  • Year and Date: 2015-01-31 – 2015-01-31
• [Presentation] 自閉症の根底にある代謝障害：脂質関連遺伝子からみた自閉症 (2015)
  • Author(s): 吉川武男
  • Organizer: IIAS研究プロジェクト「精神発達障害から考察するdecision makingの分子的基盤」第１回研究会
  • Place of Presentation: 国際高等研究所（木津川）
  • Year and Date: 2015-01-10 – 2015-01-10
  • Invited
• [Presentation] 統合失調症の神経発達障害におけるmiRNAの発現変化の影響 (2014)
  • Author(s): 豊島学, 岡田洋平, 赤松和土, 岡野栄之, 吉川武男
  • Organizer: 第41回日本脳科学会
  • Place of Presentation: 福井県県民ホール（福井）
  • Year and Date: 2014-11-22 – 2014-11-22
• [Presentation] iPS細胞を用いた統合失調症特殊例の分子病態解析 (2014)
  • Author(s): 豊島学
  • Organizer: 第24回日本臨床精神神経薬理学会・第44回日本神経精神薬理学会 合同年会 合同シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2014-11-21 – 2014-11-21
• [Presentation] 統合失調症のバイオマーカーについて (2014)
  • Author(s): 吉川武男
  • Organizer: 第１回Chiba Mental Disorder Seminar
  • Place of Presentation: ホテル ザ・マンハッタン（千葉）
  • Year and Date: 2014-10-29 – 2014-10-29
  • Invited
• [Presentation] 統合失調症の異質性 (2014)
  • Author(s): 吉川武男
  • Organizer: 平成26年度沖縄県委託事業「医療基盤活用型クラスター形成支援事業」シンポジウム
  • Place of Presentation: ロワジールホテル＆スパタワー那覇（那覇市）
  • Year and Date: 2014-10-10 – 2014-10-10
  • Invited
• [Presentation] miRNAの発現変化による神経細胞分化への影響 (2014)
  • Author(s): 豊島学, 岡田洋平, 赤松和土, 岡野栄之, 吉川武男
  • Organizer: 36回日本生物学的精神医学会・第57回日本神経化学会大会 合同年会
  • Place of Presentation: 奈良県文化会館（奈良）
  • Year and Date: 2014-09-30 – 2014-09-30
• [Presentation] 統合失調症の遺伝学的理解 (2014)
  • Author(s): 吉川武男
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会（Neuro2014）
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-11
  • Invited
• [Presentation] 統合失調症の新規病態の可能性について (2014)
  • Author(s): 吉川武男
  • Organizer: 浜松医科大学精神科マンデークラブセミナー
  • Place of Presentation: 浜松医科大学（浜松）
  • Year and Date: 2014-04-21 – 2014-04-21
  • Invited