2016 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of pathologic mechanism using iPS cells derived from schizophrenia patients
| Project Area | Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels. |
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| Project/Area Number |
24116002
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
吉川 武男 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (30249958)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
豊田 倫子 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 客員研究員 (20392045)
前川 素子 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (50435731)
大西 哲生 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 副チームリーダー (80373281)
豊島 学 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (90582750)
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| Project Period (FY) |
2012-06-28 – 2017-03-31
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| Keywords | 統合失調症 / 22q11.2欠失 / iPS細胞 / カルボニルストレス / 神経発達 / 終末糖化産物 / miRNA / コピー数多型 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
統合失調症の発症脆弱性基盤として「神経発達障害仮説」が支持されてきたが、これまではヒト由来サンプルを用いて当該仮説に直接的かつ具体的にアプローチできる方法論がなかった。そこで我々は、統合失調症罹患者からiPS細胞を作製し、神経発達最初期の異常やその後の分化過程の異常を実際のヒト神経細胞で捉えることにより、「神経発達障害仮説」の具体的事象の解明、分子・細胞病理の新しいパラダイム（マイクロエンドフェノタイプ）の発見に挑んでいる。本研究では、22q11.2領域の欠失やカルボニルストレスに関与するGLO1遺伝子のフレームシフト変異を持った“特殊”な統合失調症患者由来のiPS細胞を用いて研究を進め、以下のことを明らかにした。
（１）昨年度までの研究で、22q11.2欠失を持つ統合失調症患者由来の神経幹細胞において、神経発達障害を示唆するマイクロエンドフェノタイプを同定し、これらの異常は特定のmiRNAやp38の発現変化が関わっていることを明らかにした。本年度は、これらのマイクロエンドフェノタイプの妥当性を検証するため、患者死後脳を用いて解析を行った。その結果、統合失調症患者死後脳では、神経細胞とアストロサイトのマーカー量比に異常があることが明らかになり、脳発達期における神経幹細胞の分化効率の微少な変化が、統合失調症の病因の可能性の一つであることが示唆された。
（２）GLO1遺伝子変異を持つ統合失調症患者由来のiPS細胞では、CRMP2のAGE（終末糖化産物）化の亢進が見られたことから、ゲノム編集によってGLO1遺伝子を欠損させた健常者由来のiPS細胞を作製し解析を行った。その結果、GLO1遺伝子欠損よりCRMP2のAGE化が亢進した。CRMP2は統合失調症発症脆弱性因子であることから、カルボニルストレス性の統合失調症における重要な標的分子の可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(14 results)
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[Journal Article] High-resolution copy number variation analysis of schizophrenia in Japan.2017
Author(s)
Kushima I, Aleksic B, （20人略） Iidaka T, Iritani S, Yamamoto T, Miyashita M, Kobori A, Arai M, Itokawa M, Cheng MC, Chuang YA, Chen CH, Suzuki M, Takahashi T, Hashimoto R, Yamamori H, Yasuda Y, Watanabe Y, Nunokawa A, Someya T, Ikeda M, Toyota T, Yoshikawa T, Numata S, Ohmori T, Kunimoto S, Mori D, Iwata N, Ozaki N
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Journal Title
Molecular Psychiatry
Volume: 22
Pages: 430-440
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Comprehensive association analysis of 27 genes from the GABAergic system in Japanese individuals affected with schizophrenia.2017
Author(s)
Balan S, Yamada K, Iwayama Y, Hashimoto T, Toyota T, Shimamoto C, Maekawa M, Takagai S, Wakuda T, Kameno Y, Kurita D, Yamada K, Kikuchi M, Hashimoto T, Kanahara N, Yoshikawa T
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Journal Title
Schizophrenia Research
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mutation screening of GRIN2B in schizophrenia and autism spectrum disorder in a Japanese population.2016
Author(s)
Takasaki Y, Koide T, Wang C, Kimura H, Xing J, Kushima I, Ishizuka K, Mori D, Sekiguchi M, Ikeda M, Aizawa M, Tsurumaru N, Iwayama Y, Yoshimi A, Arioka Y, Yoshida M, Noma H, Oya-Ito T, Nakamura Y, Kunimoto S, Aleksic B, Uno Y, Okada T, Ujike H, Egawa J, Kuwabara H, Someya T, Yoshikawa T, Iwata N, Ozaki N
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6,Article number: 33311
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Schizophrenia patient-derived induced pluripotent stem cells exhibit changes in neurogenic and gliogenic competences.2016
Author(s)
Toyoshima M, Akamatsu W, Okada Y, Ohnishi T, Balan S, Hisano Y, Iwayama Y, Toyota T, Matsumoto T, Itasaka N, Sugiyama S, Tanaka M, Yano M, Dean B, Okano H, Yoshikawa T
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Journal Title
Translational Psychiatry
Volume: 6,e934
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Cerebrospinal fluid metabolomics identifies a key role of isocitrate dehydrogenase in bipolar disorder: evidence in support of mitochondrial dysfunction hypothesis.2016
Author(s)
Yoshimi N, Futamura T, Bergen SE, Iwayama Y, Ishima T, Sellgren C, Ekman CJ, Jakobsson J, Palsson E, Kakumoto K, Ohgi Y, Yoshikawa T, Landen M, Hashimoto K
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Journal Title
Molecular Psychiatry
Volume: 21
Pages: 1504-1510
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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