2012 Fiscal Year Annual Research Report
Microendophenotype of psychiatric disorders by glutamatergic signal
| Project Area | Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels. |
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| Project/Area Number |
24116006
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
橋本 謙二 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 教授 (10189483)
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| Project Period (FY) |
2012-06-28 – 2017-03-31
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| Keywords | うつ病 / 統合失調症 / グルタミン酸神経系 / NMDA受容体 / ケタミン / D型セリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
精神疾患のマイクロエンドフェノタイプのうち、最も研究が進んでいるのは、うつ病における樹状突起委縮およびスパインの減少であるが、その基盤となる分子動態は不明であり、これに対する治療薬の作用メカニズムも不明である。近年、グルタミン酸のNMDA型受容体を介したシグナリングが重要であり、NMDA受容体拮抗薬ケタミンの抗うつ効果がもっとも注目されている。最近、ケタミンの抗うつ効果にGSK-3が関与していることが報告された（Mol Psychiatry 2011）。今回、うつ病の慢性緩和ストレスモデルを用いてケタミンと選択的なGSK-3阻害薬の効果を調べた。その結果、ケタミン（10 mg/kg）の単回投与は、このモデルで抗うつ効果を示し、その効果は1週間後まで持続した。一方、GSK-3阻害薬には抗うつ効果は観察されず、ケタミンの抗うつ作用には、GSK-3阻害作用は関与していない可能性が示唆された。また、炎症性うつ病モデルにおける脳由来神経栄養因子（BDNF）-TrkB受容体の役割に関する研究およびグルタミン酸神経系との関連についての研究を開始した。TrkBの作動薬が、炎症性うつ病モデルで抗うつ効果を示すとともに、うつ状態での海馬における樹状突起委縮およびスパインの減少を改善することを見出した。哺乳類の脳に高濃度に存在し内在性リガンドとしてNMDA受容体に介する神経伝達に重要な役割を担うD型セリンが、精神疾患の病態に深く関わっていることが示されている。統合失調症、治療抵抗性うつ病および治療抵抗性双極性障害のマイクロンドフェノタイプとしてのD型セリンおよびグルタミン酸神経系の脳内分子動態変化を調べる研究を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、計画している研究を開始しており、現時点では順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度に引き続き、同領域の他の研究者と意見交換しながら、また共同研究を積極的に進めながら推進していく。
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