2013 Fiscal Year Annual Research Report
グルタミン酸シグナルを介した精神疾患病態に関するマイクロエンドフェノタイプの解明
| Project Area | Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels. |
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| Project/Area Number |
24116006
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
橋本 謙二 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 教授 (10189483)
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| Project Period (FY) |
2012-06-28 – 2017-03-31
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| Keywords | うつ病 / グルタミン酸神経系 / 脳由来神経栄養因子 / スパイン / 統合失調症 / ケタミン / ＮＭＤＡ受容体 |
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| Research Abstract |
精神疾患のマイクロエンドフェノタイプのうち、最も研究が進んでいるのは、うつ病患者の脳（特に、海馬）における樹状突起萎縮およびスパインの減少であるが、その基盤となる分子機序は不明である。近年、炎症がうつ病などの精神疾患の病態に関わっていることが示唆され、炎症を引き起こすリポポリサッカライド（ＬＰＳ）が炎症性うつ病の動物モデルとして幅広く利用されている。今回、ＬＰＳ誘発のうつ病モデルを用いて、前頭皮質、海馬におけるスパイン密度がうつ病モデルで低下しており、逆に側坐核ではスパイン密度が増加していることを見出した。またうつ病の病態や治療メカニズムに関わっている脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の量をウェスタンブロット法で調べると、前頭皮質、海馬におけるＢＤＮＦ量がうつ病モデルで低下しており、逆に側坐核ではＢＤＮＦ量が増加していることを見出した。次に、ＢＤＮＦの受容体であるＴｒｋＢ受容体のアゴニストおよびアンタゴニストを用いて、炎症性うつ病の治療薬としての可能性を調べた。その結果、アゴニストである7,8-ＤＨＦは炎症性うつ病モデルにおいて、抗うつ効果を示し、その効果はアンタゴニストＡＮＡ－12の投与により拮抗された。興味深いことに、ＡＮＡ－12単独投与も、炎症性うつ病モデルで抗うつ作用を示し、また側坐核への直接投与でも抗うつ効果を示した。以上の結果より、ＢＤＮＦ－ＴｒｋＢシグナルはうつ病の新規治療ターゲットとして有用であることが判明した。
さらに、うつ病の動物モデル（新生時期にデキサメサドン投与）におけるＮＭＤＡ受容体拮抗薬ケタミンの効果を調べた。その結果、ケタミンの１回投与は、即効性でかつ長期に持続する抗うつ効果を示し、その効果は光学異性体で異なることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
炎症性うつ病におけるＢＤＮＦ－ＴｒｋＢシグナル系に関する研究成果は、学会発表を行い、論文投稿を進めている。またうつ病のモデル動物におけるケタミンの光学異性体に関する研究成果は、特許出願後（2013年9月）、論文投稿を済ませ、2014年に掲載された。現在、新しいうつ病モデルをもちいてケタミンの光学異性体の効果を調べており、さらに、新規分子メカニズムの解明を進めている。
このように、本研究はおおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度に引き続き、新しいうつ病のモデル（慢性社会敗北モデル、学習性無力など）を用いて、ケタミンの光学異性体などの効果を調べる。またうつ病、統合失調症などの精神疾患のモデル動物の脳におけるマイクロエンドフェノタイプ（スパイン密度など）の変化におけるグルタミン酸神経系の役割を詳細に調べ、新規治療法の開発に結び付けていく。
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