2014 Fiscal Year Annual Research Report
グルタミン酸シグナルを介した精神疾患病態に関するマイクロエンドフェノタイプの解明
| Project Area | Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels. |
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| Project/Area Number |
24116006
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
橋本 謙二 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 教授 (10189483)
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| Project Period (FY) |
2012-06-28 – 2017-03-31
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| Keywords | 脳神経疾患 / うつ病 / 統合失調症 / グルタミン酸 / 脳由来神経栄養因子 / スパイン / TrkB受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者は、グルタミン酸シグナルを介した精神疾患病態に関するマイクロエンドフェノタイプの解明を進めている。興奮性アミノ酸であるグルタミン酸は、脳の高次機能（学習、記憶など）の維持だけでなく、精神疾患の病態においても重要な役割を果たしている。精神疾患のマイクロエンドフェノタイプのうち、最も研究が進んでいるのは、うつ病や統合失調症における樹状突起委縮およびスパイン密度の減少であるが、その基盤となる分子動態は不明であり、これに対する治療薬の作用メカニズムも不明である。
一方、ストレス社会に伴い、うつ病患者は増加しており、またうつ病は自殺との関連も指摘されており、大きな社会問題になっている。しかしながら現在の抗うつ薬に奏功しない治療抵抗性患者が約30％存在すると言われており、うつ病の病態解明と新規治療法の開発が急務である。炎症がうつ病の病態に関わっていることが判っているが、脳内の部位における詳細な役割は不明であったが、今回、炎症性うつ病およびストレス性うつ病では、。前頭皮質、海馬では脳由来神経栄養因子（BDNF）が低下し、逆に側坐核ではBDNFが増加することを見出した。さらに、BDNFの受容体であるTrkB作動薬および拮抗薬が抗うつ薬として有用であることを見出した。
近年、グルタミン酸受容体の一つであるNMDA受容体拮抗薬ケタミンが、治療抵抗性うつ病患者に対して、単回投与で即効性の抗うつ効果を示すことが報告され、世界中で注目されている。しかしながら、これらの臨床試験で用いられたケタミンはラセミ体であり、どちらの光学異性体（R体、S体）が寄与しているかは不明であった。今回、社会的敗北ストレスモデルおよび学習性無力モデルにて、Rケタミンの方が、Sケタミンより抗うつ効果が強いことを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
うつ病の病態におけるBDNF-TrkB受容体の役割を明らかにし、新規抗うつ薬の治療ターゲットとしてのTrkB作動薬およびTrkB拮抗薬の可能性を明らかにし、論文投稿を行い、おおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度にひき続き、Rケタミンの抗うつ効果に関与している新規分子の同定と作用メカニズムを明らかにする。またNMDA受容体の内在性調節因子Dセリンのメタボローム解析結果をまとめ、論文投稿を進める。
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