2012 Fiscal Year Annual Research Report
Identification and unraveling of the micro-endophenotypes at the molecular, cellular and circuit levels using model mice of psychiatric disorders associated with environmental factors
| Project Area | Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels. |
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| Project/Area Number |
24116008
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| Research Institution | Tokyo University of Agriculture |
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Principal Investigator |
喜田 聡 東京農業大学, 応用生物科学部, 教授 (80301547)
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| Project Period (FY) |
2012-06-28 – 2017-03-31
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| Keywords | 神経科学 / 精神疾患 / 脳・神経 / PTSD / 恐怖記憶 / 記憶再固定化 / 記憶消去 / 記憶想起 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心的外傷後ストレス障害（PTSD）の原因は恐怖記憶制御の破綻であり、PTSD治療法開発には、恐怖記憶制御の核となるマイクロエンドフェノタイプの同定とその制御基盤の解明が必要不可欠である。本研究課題では、代表者が開発した独自のマウス恐怖記憶実験系を用いて、最新イメージング・分子・光遺伝学的手法により、恐怖記憶制御回路を細胞・シナプスレベルまで網羅的に可視化し、その性状を生化学・生理学的に解析し、さらに、その機能を遺伝学的手法により解明することを目的として研究を進めた。本年度は、複数の恐怖記憶課題を用いて、初期応答遺伝子発現を指標にして、恐怖記憶制御領域の網羅的同定を進めた。特に、遺伝子発現をモニター可能な変異型マウスなども用いて、恐怖記憶回路を簡便に同定する方法のセットアップも進めた。さらに、免疫組織二重染色法を用いて、想起後の不安定化及び再安定化を担う細胞内情報伝達経路の活性化を指標にして、恐怖記憶再固定化及び消去制御ニューロンの生化学的な性状解析を進め、再固定化及び消去ニューロンの特性を明らかにした。特に、再固定化の過程では、単一のニューロンにおいて、記憶不安定化と再安定化を担う情報伝達経路群の両者が活性化されるものの、両経路はニューロン内のカルシウム情報伝達経路活性化直後に分岐してそれぞれ活性化されることが示唆された。今後、ニューロン内における両経路の活性化動態を検証する。また、恐怖記憶制御時の海馬ニューロンのin vivoの活動記録をモニターするため、海馬ニューロンのユニット記録解析方法の確立に着手した。さらに、社会的隔離やサーカディアン異常等による環境要因を原因とする精神病態モデルマウスの開発も進め、両モデルマウスにおける恐怖記憶制御などにおける行動異常等を行動及び分子レベルで見出した。これら病態モデルマウスの行動異常の原因を回路・分子レベルで解析を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
恐怖記憶回路の同定、性状解析が予定通りに進んでおり、技術確立に関しても、着手しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
受動的回避反応課題を中心に、申請者が開発した行動実験系における固定化、再固定化（増強）、消去、消去後の恐怖記憶回復時の恐怖記憶制御回路を、蛍光免疫組織染色、Arc発現レポーターマウス・ウイルス、GFP発現逆行性輸送ウイルスとトレーサーを用いて可視化する。特に、免疫組織染色法及びCat-FISHを用いて、同定された固定化回路、再固定化回路と消去回路等のニューロンの共通性を検証し、再固定化と消去の関係性を明らかにする。さらに、タンパク質分解等を指標にして、恐怖記憶制御回路内ニューロンにおける機能的スパインを同定する。社会ストレス、生物リズム異常、断眠等を与えたPTSDを中心とする精神病態モデルマウスを開発し、環境要因が導く精神病態のマイクロエンドフェノタイプの同定を試みる。
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