2014 Fiscal Year Annual Research Report
環境要因が導く精神疾患モデルを用いたマイクロエンドフェノタイプ同定と分子基盤解明
| Project Area | Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels. |
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| Project/Area Number |
24116008
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| Research Institution | Tokyo University of Agriculture |
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Principal Investigator |
喜田 聡 東京農業大学, 応用生物科学部, 教授 (80301547)
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| Project Period (FY) |
2012-06-28 – 2017-03-31
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| Keywords | 脳・神経 / 神経科学 / 精神疾患 / PTSD / 恐怖記憶 / 記憶固定化 / 忘却 / 記憶想起 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
PTSD治療法開発に向けて、恐怖記憶制御の核となるマイクロエンドフェノタイプの同定とその制御基盤の解明を目指し、恐怖記憶制御回路を細胞・シナプスレベルまで網羅的に可視化し、その性状を生化学・生理学的に解析し、さらに、その機能を遺伝学的手法により解析することを試みた。本年度は、受動的回避反応課題を用いた解析から、恐怖記憶再固定化の実体が恐怖記憶増強であることを明らかにし、恐怖記憶を想起するだけで恐怖記憶が増強される新規PTSD発症モデルの開発に成功した。さらに、この恐怖記憶増強を担う回路とニューロン、さらには、ニューロン内の情報伝達経路を同定した。実際には、海馬、扁桃体と前頭前野におけるニューロンにおいて、カルシニューリン活性化を起点とするプロテオソーム依存的タンパク質分解及び転写因子CREB依存的な遺伝子発現の活性化が細胞内で同時に誘導されるダイナミックな分子動態変化がこの恐怖記憶増強の分子基盤となることを明らかにした。さらに、PTSDの原因となる「古い恐怖記憶」の制御機構に基づいたPTSDの治療方法開発が進んでいないため、「古い恐怖記憶」の制御機構を解析し、新規PTSD治療方法の開発に取り組んだ。「古い恐怖記憶」は海馬依存的ではないと考えられているものの、想起時間を調節することで、海馬依存性が復活することを見出し、この状態で海馬神経新生を活性化することで、恐怖記憶の忘却が促進されないか解析を進めた。また、恐怖記憶制御時の海馬ニューロンのユニット記録解析方法、恐怖記憶想起時に活性化されたニューロンの光操作手法の確立を進めた。
環境要因による精神疾患発症のマイクロエンドフェノタイプを同定するために、断眠及びサーカディアンリズム異常等による環境要因の影響を解析し、次世代シークエンサーを用いた解析から、リズム異常によって発現異常を示す遺伝子群を同定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画通りに研究が進展しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度に継続して、恐怖記憶制御を担うニューロンの細胞・スパインレベルの解析を進めるため、CatFISH等を併用して、恐怖記憶回路の共通性と多様性を解析する。また、STROM（顕微鏡）を用いた超分子イメージングにより、恐怖記憶制御ニューロン内の特異的な分子動態の同定を進め、分子動態レベルのマイクロエンドフェノタイプの同定を進める。さらに、海馬のユニット記録とカルシウムイメージングを用いて、恐怖記憶想起時の海馬ニューロン活性変化のリアルタイム解析の系の確立を進める。この解析に基づいて、スパイン内の機能性分子マーカーの超分子構造解析系のセットアップを行う。
「古い恐怖記憶」の制御基盤に基づいた新規PTSD治療方法を開発するために、古い恐怖記憶の忘却促進方法の開発を進展させる。
一方、環境要因による精神疾患病態モデルマウスの開発を推進するため、社会ストレス、断眠等のストレスを与えることにより、新規PTSDマウスの開発を継続して試みる。さらに、環境要因及び遺伝要因により生物リズムが破綻したモデルマウスを用いて、これらリズム破綻マウスに観察される脳内の情報伝達異常の実体を明らかにして、リズム破綻が導くマイクロエンドフェノタイプの同定を進める。
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[Journal Article] Region-Specific Activation of CRTC1-CREB Signaling Mediates Long-Term Fear Memory.2014
Author(s)
Nonaka, M., Kim, R., Fukushima, H., Sasaki, K., Suzuki, K., Okamura, M., Ishii, Y., Kawashima, T., Kamijo, S., Takemoto-Kimura, S., Okuno, H., Kida, S., Bito, H.
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Journal Title
Neuron
Volume: 84
Pages: 92-106
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Enhancement of fear memory by retrieval through reconsolidation.2014
Author(s)
Fukushima, H., Zhang, Y., Archbol, G., Ishikawa, R., Nader, K. Kida, S.
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Journal Title
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Time-dependent enhancement of hippocampus-dependent memory after treatment with memantine: implications for enhanced hippocampal adult neurogenesis.2014
Author(s)
Ishikawa, R., Kim, R., Namba, T., Kohsaka, S., Uchino, S. & Kida, S.
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Journal Title
Hippocampus
Volume: 24
Pages: 784-93
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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