2015 Fiscal Year Annual Research Report
精神疾患においてサイトカインがもたらす神経エンドフェノタイプの変換と病態
| Project Area | Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels. |
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| Project/Area Number |
24116010
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
那波 宏之 新潟大学, 脳研究所, 教授 (50183083)
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| Project Period (FY) |
2012-06-28 – 2017-03-31
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| Keywords | 精神疾患 / 統合失調症 / ドパミン / 聴覚機能 / ＯＦＦ反応 / 上皮成長因子 / サイトカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１）社会行動低下とドパミン神経活動変化のモデル動物を用いた解析；自由行動下で無線システムをつかった脳神経活動記録ならびにin vivo脳内ダイアリシスを用い、ＥＧＦで作製された統合失調症モデルラット・前頭前野からのドパミン活動・放出変化を計測した。結果、定常時にＥＧＦモデルのドパミン神経活動、ドパミン放出、ともに亢進しているものの、新規ラットに遭遇させた（社会ストレス負荷）時のドパミン放出・活動上昇は、対照に比して弱く、それがストレス脆弱性の原因と推定された。
２）統合失調症モデル動物の分子病態変化と患者死後脳の分子病態変化の比較分析；当該モデル動物の大脳皮質聴覚野において選択的な、神経活動マーカーＺＩＦとＦＯＳ、活性化マイクログリアマーカーであるＩＢＡ１の恒常的上昇が観察され、当該モデルでの聴覚機能異常が示唆された。そこで共同研究者の協力を得て統合失調症患者死後脳・聴覚野周辺領域でも同様の測定を実施した。しかし、ＺＩＦとＦＯＳ、ＩＢＡ１いずれも剖検までの死後経過時間と高い相関性をしめし、5時間以上経過したものは当該蛋白がほとんど分解していることが判明した。結果、死後脳研究の難しさを痛感させられた。
３）炎症性サイトカイン投与で作製された統合失調症モデルの聴覚機能の評価；ＥＧＦ投与マウス、ラットを作製し、聴覚野の神経活動をフラビンイメージング、ならびに多点電極によるＥｃｏＧ記録により評価、分析した。フラビンイメージング法では、音刺激（２０ｋＨｚ）直後に生ずるＯＮ反応強度には、モデル群、対照群間に差は見られなかったが、刺激終了後のＯＦＦ反応がモデル群で大きく亢進し、またその周辺皮質への活動分散が低下していた。まだ予備実験段階ではあるがＥｃｏＧ記録でも同様のＯＦＦ反応強度のみに上昇がみられた。これらの結果は当該モデルの聴覚機能になんだかの異常が存在することを示唆する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初から目標としていたサイトカイン誘発性の精神疾患に「マイクロエンドフェノタイプ」が、当該モデル動物の解析を通して着実に解明されつつある。その一つがドパミン発達異常とその機能亢進、二つ目にはＯＦＦ反応に代表される聴覚系の機能障害である。
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| Strategy for Future Research Activity |
これから最終年度を開始するに当たり、これまでのモデル動物研究で明らかになった上述「マイクロエンドフェノタイプ」の妥当性を、ヒトへのトランスレーションを意識して、より行動学的、生理学的に解明したい。それにより、モデル動物でも「幻聴」や「幻覚」を体験しているという可能性を考察したい。その上でこの５年間の研究成果を総括し、サイトカインと精神疾患の関係性を明らかにしたい。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Curr Top Behav Neurosci2015
Author(s)
Nagano T, Mizuno M, Morita K, Nawa H
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Journal Title
Pathological Implications of Oxidative Stress in Patients and Animal Models with Schizophrenia: The Role of Epidermal Growth Factor Receptor Signaling.
Volume: Epub ahead of print
Pages: Oct 17
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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