2015 Fiscal Year Annual Research Report
原子解像度で探る巨大分子・分子集合体の柔らかさと機能の関係
| Project Area | Science on Function of Soft Molecular Systems by Cooperation of Theory and Experiment |
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| Project/Area Number |
25104002
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
北尾 彰朗 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 准教授 (30252422)
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| Project Period (FY) |
2013-06-28 – 2018-03-31
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| Keywords | 柔らかさ / ダイナミクス / 巨大分子 / 分子集合体 / 機能 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、柔らかさの特徴を織り込んだ理論開発と柔らかさと機能の関係解明を進めている。平成27年度は、細菌べん毛のイオン透過機構の解明、非標的カスケード並列選択型分子動力学法の開発、ダイナミクス駆動のアロステリックサイトの研究、DNA光修復酵素の触媒メカニズムなどに大きな進展があった。
生物が持つ多燃料エンジンの仕組み：細菌べん毛のイオン透過過程に関しては、複数種類のイオンを透過してモーター固定子として機能するMotA/Bの立体構造をモデリングし、分子シミュレーションによってそのイオン透過機構を明らかにし、更にラチェット的な運動を誘起できる可能性についても明らかにした。
非標的カスケード並列選択型分子動力学法の開発については、昨年度に引き続き、Parallel Cascade Selection Molecular Dynamics (PaCS-MD)を更に改良し、標的を設定することなくより柔らかい方向を探査するnon-targetedのPaCS-MDを開発し、これを完成させた。標的を設定せずとも、前回と同様にタンパク質のフォールディングやドメイン運動を効率的に観察できることが示せた。
ダイナミクス駆動のアロステリックサイトの研究に関して、偶然発見された構造変化を伴わない単量体のアロステリックサイトを系統的に探し出し、粗視化モデルと基準振動解析を用いてアロステリックサイトとのそれ以外のポケットにリガンドが結合した際の効果の違いを明らかにした。これらのアロステリック効果は、その周りの蛋白質揺らぎを大きく変化させるものであることが明らかになった。
DNA光修復酵素の触媒メカニズムでは、神取グループと協力して、DNA光修復酵素の触媒メカニズムをMDおよびQM/MMを用いて研究し、そのメカニズムを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
目的の１つである柔らかさの特徴を織り込んだ理論開発と柔らかさと機能の関係解明のために、標的を設定することなくより柔らかい方向を探査するnon-targetedのPaCS-MDを開発が完了し、論文を発表できたことの達成度は高いと考えている。
理論と実験の比較に基づく理論計算の改良と柔らかさの統合的な理解では、この年度に開始したDNAとRNAのヘアピン構造のフォールディング・アンフォールディングを対象としたREMD計算が順調に進んだ。
柔らかさを考慮した立体構造・分子機能の予測と設計では、まずドッキング計算を用いた研究で、神取グループと協力して進めて現在論文投稿を行っている。また、これまで反応メカニズムが十分明らかになっていなかった（６－４）光産物の修復メカニズムについても研究が予定以上に進んでいる。
以上を総合して、当初の計画以上に進展していると判断する。
判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
（１）柔らかさの特徴を織り込んだ理論開発と柔らかさと機能の関係解明のために、これまで同様にシミュレーション法の応用・改良を進める。初年度より継続して進めてきたPaCS-MD (Parallel Cascade Selection Molecular Dynamics)法の改良では、本年度はサンプリングを効率化する選択方法の改良・選択数などパラメータ設定の検討を中心に行うとともに、通常のMD計算では再現することが難しい解離過程のシミュレーションなどを進める。
（２）理論と実験の比較に基づく理論計算の改良と柔らかさの統合的な理解では、下記の研究を中心におこなう。昨年開始したDNAとRNAのヘアピン構造のフォールディング・アンフォールディングを対象としたREMD計算では、シミュレーションする温度範囲を広げ、より広く立体構造をサンプリングし、実験との比較により統合的な理解を進める。またこれまでの研究を継続して、気相中のペプチドの構造状態をシミュレーションから予測し、実験で得られるスペクトルとの対応をチェックし、計算モデルの妥当性を検証する。
（３）柔らかさを考慮した立体構造・分子機能の予測と設計では、DNA光修復酵素を主なターゲットとした研究を継続し、これまで反応メカニズムが十分明らかになっていなかった（６－４）光産物の修復メカニズムを分子動力学計算と量子化学計算によって明らかにする。また昨年度より継続して柔らかさが分子機能に密接に関係したタンパク質の改変による機能変化の予測をおこなう。
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Research Products
(12 results)
