2013 Fiscal Year Annual Research Report
パーキンソン病病態解析に基づくオートファジー調節化合物の開発
| Project Area | Multidisciplinary research on autophagy: from molecular mechanisms to disease states |
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| Project/Area Number |
25111007
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
斉木 臣二 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00339996)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 栄人 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00445537)
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| Project Period (FY) |
2013-06-28 – 2018-03-31
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| Keywords | オートファジー / 蛋白分解 / 神経変性疾患 / パーキンソン病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
当グループはA02: オートファジーの生理・病態において、パーキンソン病（PD)分子病態の解明とそれに基づくオートファジー・マイトファジー調節化合物の同定を目指し、下記の研究を進めた。
1) PD黒質神経細胞死へのオートファジーの関与： 研究分担者佐藤はtyrosine hydroxylase (TH)プロモーターを用いた黒質神経細胞特異的Atg7ノックアウトマウスを作製し、病理学的・行動学的検討を進めている。
2) PINK1/parkin介在性マイトファジー特異的化合物の探索・同定： ミトコンドリア膜電位低下時にparkin依存的なマイトファジーをモニタリングすべく、parkin-keimaプラスミドを作製し、Tet-onシステムにて発現調整したstable cell line作製を試みたが、長期使用に耐えうるラインを取得できなかった。そのため、まずGFP-LC3安定発現HeLaおよびPC12細胞を用いてオートファジー誘導薬を同定する戦略に変更し、化合物スクリーニングを進めている。
3) オートリソソーム形成特異的に作用する化合物の薬効評価： 連携研究者井本正哉が特定した化合物SO286はオートリソソーム産生促進作用を持つ。同機構解明のため、ビオチンタグしたSO286を作製し（構造活性相関に基づく）、結合タンパクを質量分析器を用いて2種同定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
初年度として、計画研究の項目については(2)を除いて予定通りに進んだ。(2)については、予定していた安定発現細胞の樹立が困難であったが、代替的方法により化合物スクリーニングを段階別に分けることで対応可能であったことから概ね順調と判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の予定通り(1)-(3)を計画通りに進めると同時に、2014年に同定された新たなオートファジー不全疾患の責任遺伝子WDR45について、パーキンソン病と類似する表現型を持つ群の遺伝子解析を行うことにより、我が国でのオートファジー病の発症率解明への貢献を図る。
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[Journal Article] p150glued-associated disorders are caused by activation of intrinsic apoptotic pathway.2014
Author(s)
Ishikawa K, Saiki S, Furuya N, Yamada D, Imamichi Y, Li Y, Kawajiri S, Sasaki H, Koike M, Tsuboi Y, Hattori N.
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: 9
Pages: e94645
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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